讀文獻,、開組會,、討論課題進展、指導實驗,、審稿,、與同行交流……自2007年從哈佛醫(yī)學院回國，北京生命科學研究所資深研究員,、清華大學生物醫(yī)學交叉研究院教授李文輝十幾年來在實驗室?guī)缀醵既绱硕冗^,。2020年秋天，李文輝平靜往復的實驗室生活出現(xiàn)了一絲波瀾——一封來自大洋彼岸的電子郵件悄然而至：他獲得了巴魯克·布隆伯格獎,，這是全球乙肝研究和治療領域的最高榮譽,。
巴魯克·布隆伯格獎的往年得主包括開拓了肝臟及器官移植領域的托馬斯·斯塔茲爾博士，還有發(fā)現(xiàn)丙肝病毒的2020年諾貝爾醫(yī)學或生理學獎得主哈維·阿爾特博士等優(yōu)秀科學家,。盡管李文輝2012年發(fā)現(xiàn)乙肝病毒受體的研究成果一度轟動國際學術界,，他在看到郵件的那一刻仍有些不相信。
但在旁人看來,，李文輝獲此榮譽當之無愧,。他帶領團隊歷時五年發(fā)現(xiàn)乙肝病毒受體的研究成果，對于病毒性肝炎的基礎與臨床研究具有里程碑意義,。
毅然回國,，從零開始挑戰(zhàn)乙肝病毒
我國是世界上感染乙肝病毒人數(shù)最多的國家，約有近1億感染者,，每年約30萬人死于慢性乙肝相關疾病,。由于現(xiàn)有藥物不能根治乙肝，病人必須終身服藥,。小時候住在鄉(xiāng)衛(wèi)生院后院的李文輝,，從小就目睹病痛對患者的折磨，也深知醫(yī)療水平的局限,。
1993年,，李文輝在蘭州醫(yī)學院傳染病科實習期間，在一線接觸的傳染病人大多數(shù)都是乙肝患者,，跟隨老師查房時病人的痛苦與無奈讓他印象深刻,。“乙肝是病毒學中的重要難題,，也是對中國來說亟待解決的重要問題,?！崩钗妮x說，“如果要研究乙型肝炎的相關問題,，中國是合適的地方,，也是最需要我的地方?！?007年,，李文輝離開哈佛醫(yī)學院回國，加入北京生命科學研究所,。
乙肝病毒要想感染人類,，必須先與細胞膜上的一個蛋白質(zhì)分子結合，然后才能進入宿主細胞,，這個分子就是HBV（hepatitis B virus）受體,，相當于乙肝病毒進入細胞的大門。只有找到這個受體,，才能深入了解乙肝的感染機制,，進而才可能研發(fā)出有效的治療藥物。自上世紀70年代美國科學家巴魯克·布隆伯格發(fā)現(xiàn)乙肝病毒以來,，40多年過去,，尋找乙肝病毒受體的科學家都無功而返。
2008年李文輝團隊幾乎從零開始研究乙肝,，單是基礎工作就用了整整兩年,。
不同于其他病毒，乙肝病毒只能感染人類,、黑猩猩和樹鼩,。根據(jù)分析，研究團隊認為,，在現(xiàn)有條件下,，這種外形酷似松鼠的類靈長類小動物——樹鼩是唯一的突破口。于是,，研究團隊購買來兩只樹鼩,，從其體內(nèi)取出肝臟細胞進行體外培養(yǎng)，建立研究乙肝病毒的體外感染模型,，期望以此邁出發(fā)現(xiàn)乙肝病毒受體的第一步,。
五年蟄伏，要做“真正重要的事情”
李文輝未曾料到,，邁出這一步后,，團隊在未知的黑暗中摸索了五年之久。
乙肝病毒直徑只有40納米,，在電子顯微鏡下,，負責乙肝感染的病毒蛋白鑲嵌在病毒包膜上,，有一端前后四次跨過宿主細胞細胞膜，這一現(xiàn)象在病毒的感染模式中非常特殊,，很難用已有的實驗體系進行研究,。
團隊的科研人員從樹鼩的遺傳物質(zhì)入手，建立了樹鼩肝細胞的基因表達圖譜,，試圖從源頭摸清宿主細胞中可能出現(xiàn)的浩如煙海的蛋白質(zhì)范圍,。之后再通過各種手段分析篩選,，從萬頃汪洋中尋找“弱水一瓢”——那一種與乙肝病毒結合,、導致宿主患病的受體蛋白。
李文輝團隊從兩個思路分頭入手,，一路拋出“誘餌”,，等目標“愿者上鉤”；一路以最慢但也最穩(wěn)妥的方式,，進行一場排除法的“普查”,。而幾個月過去，兩條路徑之下的研究工作,，都沒有任何進展,。
“是不是這個受體根本就不存在？”學生們陷入深深的困擾,。沒有任何進展和成果,，發(fā)不出文章，李文輝并沒有為此焦慮,，“做科研不能以發(fā)文章為導向,，我可以做相對容易、好發(fā)論文的課題,，但我想做乙肝病毒受體,，因為它是這個研究領域最難、也是最亟須解決的關鍵問題,?！?/p>
團隊重整旗鼓，繼續(xù)對“誘餌”本身和作用機制進行調(diào)整和改進,。直到2012年1月的一個午夜,，研究人員終于發(fā)現(xiàn)了可能是目標蛋白質(zhì)的物質(zhì)分子，鈉離子?；悄懰峁厕D運多肽（又稱“肝臟膽酸轉運蛋白”,，英文簡寫NTCP），很可能就是他們尋找了多年的乙肝病毒受體,！
年關已近,，李文輝和團隊中的幾名同學放棄回家過年,，加班加點對實驗結果進行進一步驗證。1月27日農(nóng)歷大年初六凌晨,，終于,，驗證實驗邁出了成功的一步。三月中旬,，通過改進實驗方案,，團隊終于成功確定了NTCP是乙肝病毒受體的關鍵證據(jù)。又歷時幾周,，人類肝細胞上受體的功能喪失實驗完成,。此后，團隊又夜以繼日做了大量的實驗,，補充了許多新的數(shù)據(jù),，讓結果更加可靠。
2012年11月13日,，文章在科學期刊《eLife》在線發(fā)表——這是李文輝實驗室成立五年多來發(fā)表的第一篇乙肝論文,。李文輝實驗室穩(wěn)扎穩(wěn)打，以可靠的成果質(zhì)量獲得了國際同行的認可,。
獲獎之后,，“只是打開了一扇門”
李文輝身體力行了自己常說的“做最難、最重要,、最有意思的科學”,，也親歷了等待與摸索，驗證了“時間會告訴你一切”的顛撲不破,。也正是這樣,，幾年后突然而至的榮譽，紛至沓來的采寫,、拍攝與訪問請求,，在李文輝的生活里也僅如一陣拂過巨木的微風。
做實驗的過程漫長甚至枯燥,，李文輝耐心培養(yǎng)呵護著學生們的熱忱,，“做實驗是最有意思的，相當于在和自然界對話,。親手做出來和聽別人講是完全不同的感覺,，成為世界上第一個發(fā)現(xiàn)自然秘密的人，非常有成就感,?！崩钗妮x告訴學生們。
學生們來自清華大學,、北京大學,、協(xié)和醫(yī)學院等不同院校,，有多樣的學科背景和扎實的知識基礎。大家在北京生命科學研究所的實驗室里進行跨學科交流,，有很多共同語言和話題,，許多學生常常晚上還“泡”在實驗室里。
“發(fā)現(xiàn)受體只是打開了一扇大門,，并不意味著研究工作可以就此結束,。它將不可能的變成了有希望的?！崩钗妮x說,。乙肝病毒受體被發(fā)現(xiàn)之后，科學家面前還有進一步的基礎研究與藥物研發(fā)工作有待推進,。
“保持好奇心,，保持對自然界的敬畏，堅持追求,。”李文輝寄語年輕的科研工作者們,，也勉勵自己的團隊,，“繼續(xù)前進，去挑戰(zhàn)新的未知前沿,，我們責無旁貸,。我們的目標是全力以赴繼續(xù)往下做，直到最終解決實際問題,?！?nbsp;
