2015年12月3日，清華大學藥學院副教授饒燏課題組與北京大學深圳研究生院教授吳云東課題組聯(lián)合在化學類頂級雜志《化學科學》上在線發(fā)表了最新研究成果《通過選擇性芳基C-H鍵羥基化反應實現(xiàn)具有生物活性分子的多樣性導向合成）（Chemical Science, 2015, DOI: 10.1039/C5SC03905C）。該論文報道了通過使用鈀或釕作為催化劑，可以實現(xiàn)在苯甲酰苯胺類底物的兩側芳環(huán)進行選擇性的C-H鍵羥基化反應，計算化學對這一現(xiàn)象提供了理論支持，使用這一方法可以實現(xiàn)多種生物活性分子的多樣性導向合成。該研究工作主要由饒燏課題組博士研究生孫永匯、吳云東課題組博士研究生孫天宇共同完成，分列第一、二作者。
鄰羥基苯甲酰苯胺及其衍生物在藥物研發(fā)領域具有廣泛應用。羥基或其衍生物無論在苯甲酸一側還是苯胺一側，其相應的化合物都在多種疾病的治療中被專利保護。例如，羥基在苯甲酸一側的化合物在抗HIV、抗HPV、抗結核等領域有應用，而羥基在苯胺一側的小分子則具有抗真菌、治療心血管疾病等的應用價值。通過對不同金屬催化劑的選擇，在幾乎相同的反應條件下就可以實現(xiàn)在苯甲酰苯胺類底物兩側芳環(huán)進行高選擇性羥基化反應。在此基礎上，通過經(jīng)典反應（如脫保護，成醚，成環(huán)等）對酰胺或羥基進行衍生，就可以迅速拿到利用傳統(tǒng)方法難以合成的分子。利用傳統(tǒng)方法合成該類化合物具有副產(chǎn)物類型多，產(chǎn)率低，原料不易得等缺點。本項研究的目標是通過多樣性導向合成的策略，得到一系列以鄰羥基苯甲酰苯胺為母核的小分子，建立具有生物活性的小分子化合物庫，進而在藥物早期發(fā)現(xiàn)中進行化合物篩選。
研究發(fā)現(xiàn)，在對傘花烴二氯化釕或醋酸鈀的催化下，以三氟乙酸和三氟乙酸酐9:1為混合溶劑，過硫酸鉀為氧化劑，在溫和的溫度下，可以分別實現(xiàn)苯甲酰苯胺類底物苯甲酸側或苯胺側的C-H鍵羥基化反應。該類反應具有產(chǎn)率高、選擇性好、底物范圍廣的特點。進一步研究發(fā)現(xiàn)，氮原子上的取代基除甲基外，可以是乙基、芐基等其他基團，利用脫芐基的方法可以實現(xiàn)鄰羥基苯甲酰苯胺的合成，擴大了該方法在藥物研發(fā)領域的應用范圍。通過該方法得到的鄰羥基苯甲酰苯胺類化合物，利用經(jīng)典方法做衍生，已經(jīng)得到十余個在多種疾病領域具有應用價值的化合物。目前，利用該方法建立更系統(tǒng)、更全面的小分子化合物庫的工作正在進行中。
