清華新聞網(wǎng)6月8日電 近日，清華大學藥學院教授魯白、助理研究員郭煒團隊成員在生物醫(yī)學1區(qū)雜志《治療診斷學》（Theranostics）上發(fā)表題為“TrkB激活型抗體在阿爾茨海默病治療中的潛在應(yīng)用”（Therapeutic potential of a TrkB agonistic antibody for Alzheimer's disease）的論文，報道了一種針對神經(jīng)退行性疾病的新策略，并基于該策略研發(fā)了一款原創(chuàng)抗體藥，嘗試治療最具挑戰(zhàn)的人類疾病：阿爾茨海默病（AD）。
近年來，研究人員在闡明AD等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制方面取得了很大進展。然而，這種基礎(chǔ)研究的進展并沒有轉(zhuǎn)化為有效的緩解疾病（disease-modifying）治療手段。以AD為例，近年藥物研發(fā)聚焦于降低或去除病原毒素（例如Aβ或tau），然而所有這些藥物在臨床研究中都失敗了。嚴酷的現(xiàn)實迫切要求新的AD治療策略。
魯白教授、郭煒博士及其團隊成員提出了一種新的AD治療策略，聚焦于AD疾病發(fā)展過程中較晚的病理生理學（pathophysiology），而非過早發(fā)生的病理學（pathology）。AD大腦中的一個主要病理生理學特征是突觸的丟失以及隨后的神經(jīng)元死亡。魯白教授團隊長期研究證明，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）及其受體TrkB是腦內(nèi)突觸可塑性和神經(jīng)元存活的最重要的調(diào)控分子之一。因此，該論文提出通過激活TrkB及其下游信號通路來修復突觸并阻止神經(jīng)元死亡，以達到治療AD的目的。
在迄今為止研究的所有分子中，BDNF-TrkB信號通路可能是 “突觸修復和神經(jīng)保護”策略的最佳靶點，能夠顯著促進突觸傳遞、可塑性、生長以及增強神經(jīng)元存活。然而，BDNF本身的3個特征使其難以成藥，因此，幾十年來全球藥企將BDNF本身開發(fā)成藥的努力都失敗了。
魯白團隊近來開發(fā)出了一種能特異性激活TrkB、而不激活p75NTR的抗體AS86，克服了BDNF作為藥物的各項缺陷，抗體藥物在藥代動力學、擴散能力以及特異性上都表現(xiàn)非常突出。
抗體AS86修復突觸原理示意圖
小鼠體內(nèi)藥效試驗驗證了AS86能夠進入大腦，有效激活藥物靶點TrkB，并顯著激活海馬區(qū)TrkB及其下游信號，且在給藥2周后腦內(nèi)還能維持最高劑量的30%。在隨后的藥效實驗中，通過兩周一次，連續(xù)5個月的小鼠尾靜脈注射給藥，能夠挽救AD小鼠的”新物體識別”記憶缺陷，6個月后顯著改善AD小鼠的空間記憶損傷。組織學檢測發(fā)現(xiàn)AS86能夠增加AD小鼠突觸小泡蛋白的密度。
因此，研究認定TrkB激活型抗體藥物AS86在AD治療中具有很好的潛力，與清除Aβ的藥物聯(lián)用時能夠達到更好的療效。值得注意的是，AS86并不能減緩Aβ病理發(fā)展，突觸修復和神經(jīng)保護才是AS86的核心作用機制。
藥學院魯白教授和助理研究員郭煒為文章的共同通訊作者，課題組博士研究生王書丹為文章的第一作者，其他作者包括課題組的博士生姚虹洋、徐藝華、張雯和劉航；同濟大學醫(yī)學院及同濟醫(yī)院的黃鶯教授和郝芮博士是文章的重要合作者。
值得一提的是，魯白、郭煒團隊還在神經(jīng)疾病領(lǐng)域重要期刊《疾病神經(jīng)生物學》（Neurobiology of Disease）上發(fā)表了另外兩篇論文《TrkB激活型抗體較BDNF更具優(yōu)勢：在治療運動神經(jīng)損傷的中的應(yīng)用”（TrkB agonistic antibodies superior to BDNF: Utility in treating motoneuron degeneration）》《“TrkB激活型抗體在缺血性腦損傷中的潛在應(yīng)用”（Therapeutic potential of a TrkB agonistic antibody for ischemic brain injury）》，詳細闡述了TrkB激活型抗體的研發(fā)過程，及其分別在運動神經(jīng)元退化疾病及腦卒中治療中的潛在應(yīng)用。
該團隊發(fā)現(xiàn)，利用TrkB作為酪氨酸激酶受體是通過二聚化激活的特性，研制成TrkB激活型單克隆抗體，使之在成藥性上遠優(yōu)于BDNF，并且誘導TrkB激活時間更長。更重要的是，其中一些抗體能夠與內(nèi)源性BDNF發(fā)揮協(xié)同作用，能夠提高運動神經(jīng)元的存活率。因此，TrkB激活性抗體有望成為治療運動神經(jīng)損傷乃至ALS的候選藥物。此外，TrkB抗體能夠阻止神經(jīng)元死亡、抑制細胞凋亡和程序性壞死，減小梗死體積和加快感覺運動功能恢復。并且，該抗體也能夠激活TrkB及其下游信號，挽救OGD引起的神經(jīng)元死亡。由于TrkB激活型抗體的上述優(yōu)秀特征，它也可能成為治療缺血型腦卒中的潛在藥物。
1. Therapeutic potential of a TrkB agonistic antibody for Alzheimer’s disease.
論文鏈接：https://www.thno.org/v10p6854.htm
2. TrkB agonistic antibodies superior to BDNF: Utility in treating motoneuron degeneration.
論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S096999611930258X
3. Therapeutic potential of a TrkB agonistic antibody for ischemic brain injury.
論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0969996119300993
供稿：藥學院
編輯：李晨暉
審核：程曦
