清華新聞網(wǎng)6月3日電 近日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授、生命學(xué)院王新泉教授課題組以及國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（深圳市第三人民醫(yī)院/南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院）張政課題組取得最新合作研究成果，研究分離得到的高活性中和抗體，為研發(fā)抗新冠病毒抗體藥物打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。相關(guān)成果5月26日在《自然》雜志以“加快評審文章”（Accelerated Article Preview）方式，在線發(fā)表了題為“人類新冠病毒自然感染誘導(dǎo)的中和抗體”（Human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection）的研究論文。
單個B細(xì)胞分選，抗體克隆與抗體組庫分析
B淋巴細(xì)胞是體內(nèi)產(chǎn)生和分泌抗體的專職細(xì)胞，在抗擊感染、腫瘤和自身免疫疾病過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。從數(shù)量上看，抗體可以構(gòu)成血漿總蛋白量的20%左右，并隨著血液的流動在全身持續(xù)不斷地巡視外來入侵的病原體，并對其實(shí)施強(qiáng)大的抑制和清除作用。在人體接種疫苗后所誘導(dǎo)產(chǎn)生的保護(hù)性免疫反應(yīng)中，B細(xì)胞所產(chǎn)生的針對病原體的抗體，特別是具有中和能力的抗體起著關(guān)鍵性的作用。
自2019年底新冠肺炎疫情暴發(fā)以來，三個團(tuán)隊(duì)便合作展開了針對新冠病毒的單克隆抗體的合作研究。新冠病毒進(jìn)入細(xì)胞依賴于病毒刺突蛋白的受體結(jié)合域(RBD)與受體ACE2的特異性結(jié)合。張林琦和張政團(tuán)隊(duì)合作，從8例SARS-CoV-2感染者的單個B淋巴細(xì)胞中分離并鑒定出了206個特異性靶向RBD的單克隆抗體，發(fā)現(xiàn)這206個單克隆抗體的中和活性與其競爭ACE2結(jié)合RBD的能力密切相關(guān)，并就一系列高活性中和抗體（P2C-1F11，P2B-2F6、P2C-1A3等）的假病毒和活病毒中和能力進(jìn)行了深入研究。王新泉團(tuán)隊(duì)解析了RBD與抗體P2B-2F6的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，顯示抗體結(jié)合產(chǎn)生的空間位阻可以抑制病毒RBD與ACE2的結(jié)合，從而阻斷病毒的進(jìn)入。這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向RBD的中和抗體是針對新冠病毒特異性的抑制劑，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。
值得一提的是，三個團(tuán)隊(duì)均是合作多年的“老搭檔”。張林琦教授與王新泉教授兩個實(shí)驗(yàn)室合作已近10年，積累了諸多病毒相關(guān)領(lǐng)域的研究經(jīng)驗(yàn)。此外，與清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院向燁教授課題組的合作，在SARS和MERS的研究過程中取得了十分有意義的研究成果，這些經(jīng)驗(yàn)對于團(tuán)隊(duì)開展新冠病毒研究提供了堅(jiān)實(shí)有力的支持。
此外，張林琦教授團(tuán)隊(duì)與深圳市第三人民醫(yī)院張政教授團(tuán)隊(duì)，針對多個困擾人民健康的病毒性疾病，開展系統(tǒng)和深入的研究。如：發(fā)現(xiàn)B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的相互協(xié)調(diào)對保護(hù)機(jī)體發(fā)揮著重要的作用。特別是在B淋巴細(xì)胞研究方面，利用領(lǐng)域內(nèi)最先進(jìn)的理念和知識，開發(fā)和優(yōu)化的多個抗體研究平臺技術(shù)，在較短時間內(nèi)，從微量的血液中篩選、分離和獲得大量高效抗病毒抗體和編碼基因，為此次抗新冠病毒抗體的研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
三個團(tuán)隊(duì)術(shù)業(yè)專攻、強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，自1月25日正式攜手合作至今，在短時間內(nèi)取得了一系列階段性突破。前期，王新泉教授團(tuán)隊(duì)與張林琦教授團(tuán)隊(duì)合作解析了新冠病毒表面刺突糖蛋白受體結(jié)合區(qū)（receptor-binding domain，RBD）與受體蛋白ACE2復(fù)合物的三維空間結(jié)構(gòu)。準(zhǔn)確定位出病毒受體結(jié)合區(qū)和受體蛋白ACE2的相互作用位點(diǎn)，闡明了新冠病毒刺突糖蛋白介導(dǎo)細(xì)胞侵染的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及分子機(jī)制。
高效中和抗體P2B-2F6與新冠病毒表面刺突糖蛋白受體結(jié)合區(qū)（SARS-CoV-2 RBD）復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)分析
此次新冠病毒高效中和抗體的研究是三個團(tuán)隊(duì)緊密合作的又一重要成果，為治療性抗體藥物開發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。目前，高活性中和抗體的生產(chǎn)和臨床研究工作正在全力推進(jìn)中，力爭盡快實(shí)施動物體內(nèi)的安全性和保護(hù)性評估，開展人體臨床試驗(yàn)和推向臨床應(yīng)用，造福于廣大新冠肺炎感染者，為遏制疫情發(fā)展作出貢獻(xiàn)。
深圳市第三人民醫(yī)院鞠斌博士、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張綺博士、清華大學(xué)生命學(xué)院葛紀(jì)彎博士為本文的共同第一作者。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授、深圳市第三人民醫(yī)院張政教授、清華大學(xué)生命學(xué)院王新泉教授為本文共同通訊作者。本研究得到了國家科技部、國家衛(wèi)健委、國家自然基金委、北京市科委,國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（北京）設(shè)施清華大學(xué)基地及深圳市科技創(chuàng)新委員會應(yīng)急攻關(guān)專項(xiàng)的關(guān)鍵技術(shù)支持，并得到北京市結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心、北京市生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、蛋白質(zhì)科學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、騰訊基金會、水滴籌和泰合資本的大力支持。
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https://www.nature.com/articles/s41586-020-2380-z
編輯：趙姝婧 程曦
審核：戚天雷
