清華新聞網(wǎng)5月29日電 胰腺癌起病隱匿、惡性程度極高，俗稱“癌中之王”。據(jù)國(guó)家癌癥中心2018年統(tǒng)計(jì)，胰腺癌在我國(guó)所有腫瘤中五年生存率最低，僅為7.2%。術(shù)后化療的療效是影響胰腺癌患者預(yù)后的重要因素。發(fā)現(xiàn)胰腺癌術(shù)后精準(zhǔn)化療標(biāo)志物，精準(zhǔn)篩選化療受益患者人群，是有可能提高胰腺癌生存率的重要方向。然而，由于胰腺癌機(jī)制復(fù)雜，目前臨床上尚缺乏指導(dǎo)胰腺癌術(shù)后化療精準(zhǔn)用藥的生物標(biāo)志物，尤其是適合中國(guó)人群的標(biāo)志物。隨著生物醫(yī)學(xué)研究進(jìn)入人工智能、大數(shù)據(jù)時(shí)代，能否通過(guò)系統(tǒng)、全局的計(jì)算預(yù)測(cè)，發(fā)現(xiàn)胰腺癌高精度生物標(biāo)志物，成為一個(gè)頗具挑戰(zhàn)的前沿問(wèn)題。
近期，清華大學(xué)自動(dòng)化系李梢課題組與北京協(xié)和醫(yī)院院長(zhǎng)趙玉沛院士團(tuán)隊(duì)緊密合作，發(fā)現(xiàn)了首個(gè)經(jīng)中國(guó)人群多中心臨床驗(yàn)證的胰腺癌術(shù)后精準(zhǔn)化療標(biāo)志物，趙玉沛團(tuán)隊(duì)、李梢團(tuán)隊(duì)發(fā)明的該標(biāo)志物已獲得中國(guó)發(fā)明專利授權(quán)（ZL201611038981.4）。2020年5月，該標(biāo)志物在國(guó)際著名臨床雜志《柳葉刀》（The Lancet）旗下子刊、SCI醫(yī)學(xué)一區(qū)刊物《E生物醫(yī)學(xué)》（EBioMedicine）作為封面論文發(fā)表。清華大學(xué)自動(dòng)化系博士生張鵬為論文共同第一作者、李梢為共同通訊作者，協(xié)和醫(yī)院郭俊超、周立、由磊為共同第一作者，郭俊超、張?zhí)剑ū本﹨f(xié)和醫(yī)院基本外科副主任）為共同通訊作者。
圖1 胰腺癌分子網(wǎng)絡(luò)與術(shù)后精準(zhǔn)化療標(biāo)志物。左圖為封面論文圖（由李梢教授和張鵬設(shè)計(jì)）。即利用智能計(jì)算與多中心臨床試驗(yàn)相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)一組由五個(gè)分子構(gòu)成的生物標(biāo)志物，可精準(zhǔn)識(shí)別胰腺癌術(shù)后預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)人群以及化療獲益人群；右圖表示通過(guò)智能計(jì)算所預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物構(gòu)成的分子網(wǎng)絡(luò)及其相關(guān)信號(hào)通路。
該標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)是智能計(jì)算與多中心臨床試驗(yàn)相結(jié)合的一個(gè)結(jié)晶，首先在計(jì)算方法學(xué)上具有重要突破意義。李梢課題組利用自主研制的致病基因關(guān)系推斷算法CIPHER對(duì)胰腺癌致病基因進(jìn)行全基因組預(yù)測(cè)，進(jìn)而整合胰腺癌多層次組學(xué)數(shù)據(jù)和先驗(yàn)知識(shí)，構(gòu)建出胰腺癌惡性進(jìn)展相關(guān)的分子網(wǎng)絡(luò)，并成功預(yù)測(cè)出一組位于TGFβ、Hedgehog、Wnt等通路的、與胰腺癌預(yù)后密切相關(guān)的生物標(biāo)志物組合。其中有三個(gè)分子（FLNA,DVL1,CAPN2）是首次發(fā)現(xiàn)與胰腺癌預(yù)后及化療相關(guān)。
北京協(xié)和醫(yī)院、上海仁濟(jì)醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附院對(duì)標(biāo)志物進(jìn)行了多中心、606例臨床樣本的驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)該標(biāo)志物具有以下四方面優(yōu)點(diǎn)：1.可靠性強(qiáng)，是首個(gè)經(jīng)中國(guó)多中心胰腺癌人群驗(yàn)證的胰腺癌術(shù)后精準(zhǔn)化療標(biāo)志物；2.預(yù)測(cè)精度高，性能顯著優(yōu)于現(xiàn)有臨床腫瘤指標(biāo)CA19-9，并能顯著提升臨床傳統(tǒng)病理指標(biāo)的預(yù)后性能（p < 0.001）；3.能精準(zhǔn)篩選出化療受益人群，該人群接受健擇（鹽酸吉西他濱）為主的化療后，中位生存期顯著增加了近5個(gè)月（p < 0.01）；4.能精準(zhǔn)識(shí)別出預(yù)后極差人群，該人群總體生存風(fēng)險(xiǎn)大幅增加了一倍以上。
圖2 生物標(biāo)志物的多中心臨床驗(yàn)證。A圖為生物標(biāo)志物在三個(gè)獨(dú)立的臨床中心樣本中評(píng)估與預(yù)后的關(guān)聯(lián)；B圖為生物標(biāo)志物與臨床腫瘤指標(biāo)（CA19-9）的預(yù)測(cè)性能比較；C圖為利用生物標(biāo)志物識(shí)別所區(qū)分的化療獲益和非獲益人群的預(yù)后分析。
該標(biāo)志物研究得到了863項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目等支持。目前正在進(jìn)行試劑盒研制、臨床前瞻隊(duì)列研究，有望為實(shí)現(xiàn)胰腺癌術(shù)后精準(zhǔn)診療、提升患者術(shù)后生存率帶來(lái)新的曙光。該成果也凸顯了人工智能計(jì)算在發(fā)現(xiàn)腫瘤新標(biāo)志物方面的優(yōu)勢(shì)，并為胰腺癌精準(zhǔn)化療的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究提供了重要示范。
清華大學(xué)自動(dòng)化系長(zhǎng)聘教授、信息國(guó)家研究中心李梢?guī)ьI(lǐng)課題組長(zhǎng)期致力于從“生物網(wǎng)絡(luò)”這一系統(tǒng)性的角度來(lái)研究腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)理及其生物標(biāo)志，闡釋中西醫(yī)藥的網(wǎng)絡(luò)藥理機(jī)制。課題組近期還在胃癌智能預(yù)警與極早期診療上取得突破性進(jìn)展，成果入選2019年度中國(guó)生物信息學(xué)十大應(yīng)用、中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)十大學(xué)術(shù)熱點(diǎn)。
論文鏈接：
https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(20)30142-0/fulltext
供稿：自動(dòng)化系
編輯：李華山
審核：程曦
