來源:鈦媒體 5-25 林志佳
新冠肺炎疫情已進(jìn)入到下半場,全球開啟復(fù)工復(fù)產(chǎn)模式。但是,疫情防控仍未到全面結(jié)束時刻,鐘南山在接受CNN采訪時警告稱,中國尚未建立起新冠免疫,仍然將面臨新冠第二波疫情的挑戰(zhàn)。
如今,能夠讓疫情盡早結(jié)束的,可能只有新冠特效藥,或者是安全有效的新冠疫苗,讓人類處于“群體免疫”狀態(tài),可有效預(yù)防新冠病毒侵襲。
但目前,面對新冠病毒這個人類共同的敵人,我們尚未開發(fā)出一款新冠特效藥,無論是法拉匹韋,還是羥氯喹/氯喹,都無法證明能100%治愈新冠肺炎。因此,人們對有效疫苗更加翹首以盼。
今年3月30日,知名科學(xué)期刊《Nature》(自然)雜志在線發(fā)表一項關(guān)于新冠病毒的研究,清華大學(xué)全球健康與傳染病研究中心主任張林琦帶領(lǐng)的課題組,歷經(jīng)42天時間,成功解析了新冠病毒表面刺突糖蛋白受體結(jié)合區(qū)(receptor-binding domain,RBD)與人受體ACE2蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu),準(zhǔn)確定位出二者的相互作用位點(diǎn),闡明了新冠病毒刺突糖蛋白介導(dǎo)細(xì)胞侵染的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及分子機(jī)制。
基于這一成果,該團(tuán)隊從恢復(fù)期患者血清中“捕獲”了可能具有抗病毒能力的中和抗體,對新冠病毒刺突蛋白的受體結(jié)合區(qū)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化,并采用腺病毒載體或以mRNA形式作為疫苗的構(gòu)建方式,研制新冠疫苗。
4月1日,清華大學(xué)科研院副院長鄧寧在北京市疫情防控工作新聞發(fā)布會上表示,張林琦團(tuán)隊研發(fā)的腺病毒疫苗和mRNA抗新冠病毒單克隆抗體藥物取得重要進(jìn)展,已成功分離出200余株具有高效中和能力的抗新冠病毒單克隆抗體及其編碼基因。目前團(tuán)隊已打通研發(fā)、試驗、生產(chǎn)的全鏈條,5月底疫苗和抗體藥物均可進(jìn)入動物安全性和有效性試驗階段。
腺病毒新冠疫苗研發(fā)的捷報頻傳,它到底有何優(yōu)勢?研制新冠疫苗為何這么難?我們有幸與清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授,全球健康與傳染病研究中心主任張林琦教授進(jìn)行了專訪交流。
張林琦對鈦媒體表示,腺病毒疫苗的生產(chǎn)技術(shù)比較成熟,相對成本也比較低,該路線的疫苗也相對比較安全,這成為腺病毒疫苗這條路線的最大優(yōu)勢,它將為未來疫苗大面積使用提供了一個比較好的基礎(chǔ)。
張林琦認(rèn)為,疫苗研發(fā)是一個非常復(fù)雜的過程,每一步的技術(shù)進(jìn)步,都會對整個疫苗研發(fā)進(jìn)程產(chǎn)生重要影響。新冠疫苗最大的難點(diǎn)是,由于我們對新冠病毒還了解甚少,因此,在疫苗研發(fā)過程中,存在一定的不確定性。
他同時指出,盡管存在難點(diǎn),但這不妨礙科研人員去做疫苗研究。因為疫苗研發(fā)是一個科學(xué)性、探索性很強(qiáng)的科研項目,所以團(tuán)隊要保持科學(xué)的精神,然后在比較與鑒別條件下,盡快研發(fā)可行性、安全性的新冠疫苗,這是非常重要的。
以下是張林琦教授與鈦媒體之間的專訪實(shí)錄,在不改變原意的情況下,鈦媒體進(jìn)行了略微的整理和編輯:
鈦媒體:您的團(tuán)隊目前在研的疫苗包括腺病毒疫苗和mRNA疫苗,還有蛋白類抗體和mRNA單克隆抗體藥物,為何要采用多種路線設(shè)計?研發(fā)疫苗和藥物有何區(qū)別?
張林琦:這是兩種疫苗策略,醫(yī)療策略。因為這是不同(類型)的疫苗,它誘導(dǎo)機(jī)體的效果和能力肯定是不一樣的,所以我們要進(jìn)行比較,找一個最好的,然后全力推進(jìn)疫苗開發(fā),所以大家都希望能有這種比較,才能有鑒別,主要是這個原因。
mRNA單克隆抗體藥物主要是以抗體角度來做的,我們?nèi)匀辉谔剿鳟?dāng)中。但是我們研發(fā)的疫苗還是以腺病毒為主。
鈦媒體:您團(tuán)隊研究的腺病毒疫苗有哪些優(yōu)勢?
張林琦:首先,腺病毒疫苗的生產(chǎn)技術(shù)比較成熟,它的相對成本也比較低,腺病毒疫苗也相對比較安全,所以我覺得就這幾個加在一起的話,腺病毒疫苗這個路線,主要為將來大面積的使用提供了一個比較好的基礎(chǔ)。
從新冠疫苗整體來看,安全性、有效性、疫苗的大規(guī)模生產(chǎn)能力,還有臨床注射效果,這幾個標(biāo)準(zhǔn)是非常重要的。所以,若這幾個標(biāo)準(zhǔn)能夠達(dá)到,將來才能匯集到更多的人(去安全注射疫苗)。
鈦媒體:采用腺病毒疫苗技術(shù)路徑耗時較長,要求高。所以,到目前為止,疫苗研制過程中最大的難點(diǎn)在什么地方?
張林琦:現(xiàn)在疫苗研發(fā)最大的難點(diǎn)就是,在疫苗研發(fā)過程中,存在一定的不確定性。這不是說,你往這條路上走了就一定能走到終點(diǎn),因為疫苗研發(fā)是一個科學(xué)性、探索性很強(qiáng)的科研項目。所以,我們科研人員都是利用最大的努力,利用我們以前所學(xué)的知識技術(shù)和智慧,來力爭新冠疫苗能夠最終研發(fā)成功。
但是,整個科學(xué)道路肯定不是我往上走一點(diǎn),就能走通了,他肯定會在整個過程中遇到各種困難,因此,在疫苗研發(fā)方面,我覺得還是要保持科學(xué)的精神,然后比較、鑒別條件下,盡快能夠研發(fā)出安全的、可行性的疫苗,這是非常重要的。
鈦媒體:疫苗研制需要注意哪些地方?
張林琦:需要注意的地方非常的多。首先,疫苗研發(fā)是一個紀(jì)要性很高的系統(tǒng)工程。盡管它的結(jié)論肯定是安全性、有效性,但在疫苗研制過程中,要有疫苗的設(shè)計、疫苗的生產(chǎn)、疫苗的有效性評估,在這個過程中需要按照國際的標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)行。所以,在疫苗研制的每個部分,都需要精心打造,并不是說“兩點(diǎn)一線”,走捷徑,就可以得到的。
其次,疫苗研發(fā)過程中要注意“認(rèn)真”二字。認(rèn)真的設(shè)計、認(rèn)真的執(zhí)行、認(rèn)真的分析,科學(xué)精神是指導(dǎo)整個疫苗研發(fā)過程中最重要的基本原則。所以,并不是說上了路就一定會研發(fā)完成,在一開始,就要認(rèn)真的按照標(biāo)準(zhǔn)方法規(guī)范化去實(shí)施研究。
最后就是要創(chuàng)新。與時俱進(jìn)、志勇雙全,才能有可能把一個從來沒有見過的病毒疫苗研發(fā)成功。
鈦媒體:據(jù)報道,莫德納(Moderna)所研發(fā)的疫苗沒有經(jīng)過動物實(shí)驗過程,有人說是利用之前走同一技術(shù)路線的疫苗動物實(shí)驗數(shù)據(jù)作為安全性支持,您認(rèn)為這樣是否可行?
張林琦:我不太確定,因為莫德納所研發(fā)的疫苗臨床研究還未公布,我們也沒有聽到試驗的具體數(shù)字,如果您說的消息是事實(shí)的話,一定是在大疫情急需情況下進(jìn)行的。
盡管采用這種特殊政策和實(shí)施方法,但無論如何,新冠疫苗最終都要落到人體上評估,這方面的安全性和免疫原性是十分重要的。
(注:該專訪是在5月17日晚進(jìn)行的,當(dāng)時莫德納并沒有發(fā)布臨床研究結(jié)果。專訪次日,莫德納發(fā)布了疫苗臨床早期數(shù)據(jù)報告,結(jié)果顯示,I期臨床試驗中表現(xiàn)良好,所有患者均產(chǎn)生抗體。此前,賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理及實(shí)驗醫(yī)藥系研究副教授張洪濤接受媒體采訪時表示,美國監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)為,莫德納所研制出的mRNA疫苗,此前走過類似的安全性實(shí)驗,即可用同一個技術(shù)路線的疫苗數(shù)據(jù)來作為安全性支援,因此他們跳過了動物實(shí)驗過程,直接在3月16日啟動人體臨床實(shí)驗。)
鈦媒體:我們之前曾和研制刺突S蛋白的論文作者杰森·麥克萊倫(Jason S.McLellan)博士進(jìn)行交流,他提到新冠病毒會發(fā)生潛在的輕微低質(zhì)變異情況。您是否發(fā)現(xiàn)新冠病毒有低水平的變異情況?
張林琦:現(xiàn)在還沒有發(fā)現(xiàn)明顯的變異情況。
鈦媒體:由于流感病毒每隔幾年就會發(fā)生變異,產(chǎn)生新的毒株,只有每年生產(chǎn)新疫苗才能提供保護(hù)。而且,疫苗也存在脫靶現(xiàn)象,我想知道,研制新冠病毒疫苗是否也會存在進(jìn)行的更新策略?
張林琦:病毒想任何變化,它(疫苗更新)一定要有功能性的結(jié)果,如果病毒的變異對其功能沒有明顯影響的話,我認(rèn)為,沒有必要去像流感疫苗那樣每年都換。其實(shí)這還是一個逐漸變化的過程,目前我們還沒有看到明顯的突變情況。
另外,我們也沒有研制出完全成功的新冠疫苗,所以不太能把這件事想的特別周到,或者要考慮這種情況,如果這種情況出現(xiàn)了,我們才能去研究這種變異是否可以導(dǎo)致一些免疫識別、免疫應(yīng)答變得不一樣,然后再去決定它是不是要更換。
因此,這是一個后續(xù)的(疫苗更新)問題,現(xiàn)在,我們希望重點(diǎn)把疫苗研發(fā)做好,這是非常重要的。
鈦媒體:現(xiàn)在大家對新冠疫苗研發(fā)時間比較關(guān)注,目前各國都在加速開發(fā)疫苗,說是最快12個月或者18個月,但一般流感或病毒疫苗都是幾十年才成功,那么新冠病毒疫苗能這么快成功嗎?如此迅速研發(fā)出來,最大的原因是什么?
張林琦:主要是科學(xué)的進(jìn)步、整個研發(fā)過程的這種高效提速,以及相互配合。科學(xué)技術(shù)進(jìn)步是改變?nèi)祟悜?zhàn)勝疾病的最有效武器。
整個疫苗研發(fā)是一個非常復(fù)雜的過程,每一步的技術(shù)進(jìn)步,都會對整個疫苗研發(fā)進(jìn)程產(chǎn)生重要影響。
鈦媒體:目前世衛(wèi)組織稱有118個疫苗研發(fā)項目,多個國家都參與其中,您認(rèn)為中美是否是疫苗項目中最具競爭力的研制國?
張林琦:從整體來講是的。但這不僅僅是中美兩國,像賽諾菲是一家法國的公司,還有比利時、荷蘭等的新藥公司,研發(fā)能力也非常的強(qiáng)。
鈦媒體:其實(shí)我們注意到,現(xiàn)在有很多國家通力合作一起研發(fā)的新冠疫苗項目,這種類型的研發(fā),和我們單獨(dú)去研發(fā),是否有區(qū)別?
張林琦:這個沒有什么區(qū)別,中國可以跟中國自己的做,也可以跟別人一起做,這取決于他們之間的優(yōu)勢是否互補(bǔ),又是否會產(chǎn)生相互信任,是否有之前合作經(jīng)驗等。
這不僅僅是一個自己愿意做,或是希望和別人去做的想法,更多的還是和整體優(yōu)勢、想法、研發(fā)策略有關(guān)。
鈦媒體:中國的疫情現(xiàn)在控制得比較好,那么如果沒有大的疫情的話,疫苗的臨床三期是不是就很難做?是否會存在疫苗因為人體試驗受阻而停擺?
張林琦:疫情沒了,有效性就比較難評估了,在這種情況下,有兩種解決辦法。一個辦法就是到國外去做臨床三期,可能有公司或者研究人員已經(jīng)在國外布局。另外一種辦法是不在現(xiàn)場做,可以拿一些替代指標(biāo),我們也可以基于替代指標(biāo)來有條件批準(zhǔn)上市。這就要跟監(jiān)管部門溝通。
新冠疫苗研發(fā)一定要持續(xù)下去。并不是說疫情沒了就不做了。
鈦媒體:您能否可以具體說一下,如何去做替代指標(biāo)?
張林琦:如果說疫苗能在體內(nèi)誘導(dǎo)出比較好的免疫反應(yīng),可以拿一些免疫反應(yīng)的指標(biāo),來作為疫苗是否有效的(方法)。當(dāng)然,這種方案可能還需要審評專家,或監(jiān)管部門認(rèn)可。
因為,哪款疫苗到底誘導(dǎo)了什么樣的保護(hù)性抗體,以及疫苗和哪些指標(biāo)有關(guān),這還是很重要的科學(xué)問題。在一切問題都沒解決之前,都需要跟審評專家、監(jiān)管部門、藥企等進(jìn)行溝通和評估。
(注:2019年12月,國家藥監(jiān)局發(fā)布《預(yù)防用疫苗臨床可比性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,其中提及,對于大多數(shù)免疫原性與臨床保護(hù)效力相關(guān)性明確的疫苗,可采用免疫原性作為有效性評價替代終點(diǎn),借助可靠的實(shí)驗室檢測方法并確定合理的臨床有效性判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行可比性判斷。在缺少可靠的免疫原性替代終點(diǎn)時,通常應(yīng)進(jìn)行臨床保護(hù)效力試驗,無法提供保護(hù)效力試驗時應(yīng)闡明理由,并提供支持注冊的其他證據(jù)。若有明確的長期保護(hù)性替代終點(diǎn)和應(yīng)答水平,原則上應(yīng)以此作為主要終點(diǎn)和判定標(biāo)準(zhǔn)。)
鈦媒體:未來中國的新冠疫苗研制成功,但屆時疫情可能基本結(jié)束。因長春長生疫苗、山東疫苗非法經(jīng)營事件,部分人可能對疫苗存在懷疑態(tài)度,從免疫科學(xué)、公共健康角度看,如何去說服這些正常人去注射疫苗?
張林琦:從免疫科學(xué)角度看,這需要大家對于疫苗有深刻認(rèn)識,對抗擊病毒有積極愿望。科學(xué)的實(shí)驗、科學(xué)的結(jié)論都在一定程度上展示出來了,如果大家相信科學(xué),相信疫苗具有保護(hù)性的話,就應(yīng)該去接種。
從公共健康角度來看,我們每個人從小就注射疫苗,這對我們一生的健康保護(hù),起到了極其重要的作用。在過去一百多年來,中國在公共健康領(lǐng)域取得了驕人的成績,其中就有疫苗接種的功勞。它起到了重要作用,它提高了中國人的健康水平。
如果大家忽略這方面的成績,而漠視這些疫苗帶來諸多好處的話,我覺得大家可能太不相信科學(xué)了。
當(dāng)然,這還需要社會進(jìn)行更多的宣傳與教育。但我認(rèn)為,作為一名具有常識的普通老百姓,如果自己的生命安全受到病毒的威脅,他一定會去接受疫苗接種。
(注:2017年11月,國家食品藥品監(jiān)督管理總局通報,在抽檢中發(fā)現(xiàn)長春長生百白破疫苗效價指標(biāo)不達(dá)標(biāo),長春長生被罰款258.40萬元人民幣。2018年7月,國家藥監(jiān)總局通報長春長生狂犬病疫苗生產(chǎn)記錄造假,此后,中國證監(jiān)會對長生生物進(jìn)行立案調(diào)查,最終從A股摘牌。這一事件震驚全國,長生疫苗造假成為新中國歷史上最大的一起疫苗造假事件。)
鈦媒體:長久以來,美國的流感疫苗研發(fā)、技術(shù)、銷售都較出色。從科研角度看,中美疫苗研發(fā)距離在哪里?
張林琦:這個問題是很客觀。因為現(xiàn)在中國有自己的新冠疫苗策略,而且公開了疫苗研究進(jìn)程。不管是腺病毒疫苗,還是核酸疫苗,都已經(jīng)展示出了很好的安全性,目前也進(jìn)行了II期臨床評估,進(jìn)程還是很快的。另一方面,美國疫苗進(jìn)展也非常快,所以在這個方面,我們以科學(xué)家的眼光看,還都是拭目以待的。
另外,在真正疫苗標(biāo)桿、標(biāo)準(zhǔn)上,包括它的安全性、有效性、大規(guī)模產(chǎn)能性、以及疫苗的可及性,這幾個方面誰能跑的快,肯定誰就做的最好。
我們一定要清楚,剛才提到的疫苗(大規(guī)模產(chǎn)能性)、可及性,是一個非常重要的標(biāo)準(zhǔn)。
因為研究出的疫苗,不是為少數(shù)人服務(wù)的,而是為大多數(shù)(更多)老百姓服務(wù)的。你的產(chǎn)能達(dá)不到,受眾只是一部分人,這不是我們研究疫苗的初衷。所以,我們應(yīng)該對疫苗采取一個開放的態(tài)度,為廣大老百姓服務(wù)的態(tài)度,才能把這件事最后做到位。
鈦媒體:有沒有100%確定可抑制新冠病毒的疫苗?
張林琦:不能。凡事100%的,全是不靠譜的事情。我們應(yīng)該以科學(xué)的態(tài)度,來對待我們研究的每一步過程,以科學(xué)、客觀的態(tài)度來分析研制疫苗成果,這才是科學(xué)精神。
(注:美國加州圣迭戈一家生物科技公司索倫托(Sorrento)于5月15日宣布,該公司的科研團(tuán)隊找到了一種“可以100%阻斷新冠病毒侵入健康人體細(xì)胞的抗體”,被命名為STI-1499,在實(shí)驗室培養(yǎng)皿中可以100%抑制新冠病毒侵入健康人體細(xì)胞,該公司正向美國食品和藥品管理局(FDA)申請緊急批準(zhǔn)。索倫托公司的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官(CEO)季紅俊(Henry Ji)表示,這是一種“100%有效”的“治療方案”。但科技網(wǎng)站TechCrunch警告稱,目前在抗擊新冠病毒過程中,沒有100%的“靈丹妙藥”。)
編輯:李華山