清華孟安明院士Nature子刊揭示重要信號(hào)機(jī)制
來(lái)源：生物通 2013-4-18 何嬙
來(lái)自清華大學(xué)、中科院動(dòng)物研究所的研究人員，在胚胎發(fā)育調(diào)控研究中取得新的突破性進(jìn)展，證實(shí)中內(nèi)胚層發(fā)育過(guò)程中，Araf激酶通過(guò)直接磷酸化Smad2的連接區(qū)域（linker region）對(duì)抗了Nodal-Smad2活性。相關(guān)研究論文發(fā)表在4月16日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是現(xiàn)任職清華大學(xué)，并兼中科院動(dòng)物研究所所長(zhǎng)的孟安明（Anming Meng）教授。其主要從事脊椎動(dòng)物胚胎的分子發(fā)育生物學(xué)研究。曾在Science、Cell、Developmental Cell等國(guó)際著名學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表大量重要研究成果。2007年當(dāng)選為中國(guó)科學(xué)院院士，2008年被評(píng)為發(fā)展中國(guó)家科學(xué)院院士。
TGF-β超家族成員在發(fā)育、干細(xì)胞自我更新和分化、以及疾病中發(fā)揮著多方面的作用。小鼠和斑馬魚(yú)功能喪失研究證實(shí)TGF-β超家族中的Nodal是中胚層和內(nèi)胚層誘導(dǎo)的必要條件。在爪蟾晚期囊胚中，由于幾個(gè)Nodal基因空間差異性表達(dá)，而導(dǎo)致的從背側(cè)到腹側(cè)Nodal信號(hào)梯度，決定了沿著背腹軸不同的中胚層命運(yùn)。
在信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中，Nodal配體結(jié)合并激活膜受體，隨后磷酸化下游效應(yīng)蛋白Smad2和/或Smad3 C末端SXS模體內(nèi)的絲氨酸殘基；磷酸化Smad2/3與Smad4形成復(fù)合體，這些復(fù)合體從胞質(zhì)易位到細(xì)胞核中調(diào)節(jié)了許多靶基因的轉(zhuǎn)錄。此外，在小鼠中敲除Smad2或在斑馬魚(yú)中干擾Smad2/3都可以阻斷中內(nèi)胚層發(fā)育。Smad2還在小鼠胚胎干細(xì)胞的中內(nèi)胚層發(fā)育中起重要作用。
為了更深入地了解胚胎發(fā)育過(guò)程中Smad2/3的活性調(diào)控機(jī)制，研究人員在斑馬魚(yú)胚胎中，利用酵母雙雜交篩查了Smad2-/3的結(jié)合配體。發(fā)現(xiàn)的其中一個(gè)配體Araf，是Raf激酶家族成員。通常情況下Araf受到Ras激活，會(huì)轉(zhuǎn)而激活MEK/ERKs。
進(jìn)而，在斑馬魚(yú)胚胎中研究人員證實(shí)，Araf以一種Mek/Erk非依賴(lài)性方式，通過(guò)結(jié)合和磷酸化Smad2的連接區(qū)域，加速活化Smad2降解，從而減弱Smad2信號(hào)。通過(guò)直接抑制Smad2信號(hào)傳導(dǎo)，Araf對(duì)抗了中內(nèi)胚層誘導(dǎo)以及Nodal/Smad2信號(hào)圖式發(fā)育活性。抑制Araf可導(dǎo)致Smad2連接區(qū)磷酸化下降，活性Smad2水平增高；由此導(dǎo)致胚胎具有過(guò)量的中內(nèi)胚層前體，成為背側(cè)化形式（dorsalize）。
這些研究發(fā)現(xiàn)為我們開(kāi)辟了新的研究方向，在未來(lái)更深入地了解Raf 調(diào)控TGF-β信號(hào)機(jī)制，以及在多種生物學(xué)和病理學(xué)過(guò)程中的潛在意義。
