自閉癥譜系障礙（ASD，簡(jiǎn)稱“自閉癥”）、阿爾茨海默病（AD，簡(jiǎn)稱“老年癡呆”）等與大腦相關(guān)的行為和認(rèn)知疾病涉及復(fù)雜的病理過程，人們對(duì)它們的理解尚且有限，也缺少行之有效的治療手段。隨著這類疾病發(fā)病率的上升，科學(xué)家們正在病理研究和藥物研發(fā)上做出更多探索。
在很多這類腦部疾病中都能觀察到神經(jīng)炎癥的現(xiàn)象，如同“發(fā)燒”一般，它既是免疫系統(tǒng)對(duì)疾病的抵抗，其失控也可能對(duì)正常功能造成損害。2025年3月25日，清華大學(xué)藥學(xué)院丁勝教授團(tuán)隊(duì)在《免疫》（Immunity）雜志上發(fā)表了一項(xiàng)研究，證明MEF2C（肌細(xì)胞特異性增強(qiáng)因子2C）基因是調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞功能的關(guān)鍵，并發(fā)現(xiàn)了一種新的可能對(duì)自閉癥有治療效果的藥物分子。
MEF2C是一種與DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子，能夠調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄并影響功能。通過人工誘導(dǎo)干細(xì)胞分化技術(shù)，研究者們構(gòu)造了缺少M(fèi)EF2C的人小膠質(zhì)細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)它們?cè)诖碳は卤憩F(xiàn)出過度激活的狀態(tài)，這是神經(jīng)炎癥中常見的現(xiàn)象。
通過在這些細(xì)胞上進(jìn)行試驗(yàn)，研究人員從2400多種化合物中篩選出一種藥物小分子BMS265246，它能夠修復(fù)這些有缺陷的小膠質(zhì)細(xì)胞，平息神經(jīng)炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，這個(gè)分子作用于一種叫作CDK2的蛋白激酶，最終實(shí)現(xiàn)了對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)控。研究團(tuán)隊(duì)將該藥物分子給人工培育的MEF2C缺陷小鼠使用，緩解了這些小鼠的自閉癥癥狀。
科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大量與神經(jīng)疾病相關(guān)的基因。據(jù)了解，僅僅是與自閉癥患者中可能與小膠質(zhì)細(xì)胞異常相關(guān)的基因就多達(dá)十余種。該研究為何在這么多基因位點(diǎn)中“鎖定”MEF2C，又是如何發(fā)現(xiàn)相關(guān)機(jī)制和藥物分子的？這種分子有可能成為治療自閉癥的藥物嗎？為何我們發(fā)現(xiàn)了這么多相關(guān)基因，這些疾病還是很難治療？為了回答這些問題，澎湃科技采訪了該研究的通訊作者、清華大學(xué)藥學(xué)院創(chuàng)院院長、全球健康藥物研發(fā)中心主任丁勝教授。
【對(duì)話】
尋找疾病與基因的強(qiáng)因果關(guān)系
澎湃科技：我們知道阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病涉及淀粉樣蛋白、tau蛋白異常等多種病理機(jī)制，而自閉癥的成因更為復(fù)雜。為什么該研究選擇小膠質(zhì)細(xì)胞作為切入點(diǎn)？
丁勝（研究通訊作者、清華大學(xué)藥學(xué)院創(chuàng)院院長，全球健康藥物研發(fā)中心主任）：這種選擇首先與科學(xué)認(rèn)知的變化有關(guān)。以前通常認(rèn)為，大腦的疾病是神經(jīng)元細(xì)胞的問題，免疫細(xì)胞是支持性的，在疾病的發(fā)生中起的主要是輔助作用。近5-10年間，人們發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞在維護(hù)大腦健康上實(shí)際上發(fā)揮了主要作用，甚至可能是疾病的起因。所以有越來越多的團(tuán)隊(duì)去關(guān)注大腦中的免疫細(xì)胞，包括我們。
從證據(jù)的角度，我們發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)疾病的患者中、在動(dòng)物模型中，都出現(xiàn)了神經(jīng)炎癥的現(xiàn)象，它們的免疫系統(tǒng)是過度激活的。所以大家就會(huì)猜測(cè)，到底是大腦中什么東西出現(xiàn)了問題才會(huì)導(dǎo)致這個(gè)現(xiàn)象？那就應(yīng)該是免疫細(xì)胞。這些細(xì)胞總共就幾種，逐一去看就行了。我們最終猜測(cè)小膠質(zhì)細(xì)胞的基因突變與神經(jīng)炎癥乃至疾病發(fā)生有關(guān)。
澎湃科技：MEF2C參與心臟、肌肉形成和血管發(fā)育，它的突變可能導(dǎo)致精神障礙、癲癇、自閉癥行為等問題。在這么多基因位點(diǎn)中，本研究為什么選擇了它？能否介紹一下科學(xué)家一般是如何在眾多基因靶點(diǎn)中選擇研究對(duì)象的？
丁勝：有很多與疾病關(guān)聯(lián)的基因和可能的機(jī)制，直接去研究是不容易的。如果要精準(zhǔn)回答小膠質(zhì)細(xì)胞跟人類疾病到底是什么機(jī)制關(guān)系，就要選擇一個(gè)單一變量的場(chǎng)景，選擇強(qiáng)因果關(guān)系的路徑去研究它，這樣的話結(jié)論就有確定性。
很多在疾病中發(fā)現(xiàn)的基因變化都是與疾病發(fā)生“相關(guān)”，但不是原因。比如大家熟悉的老年癡呆的基因突變APOE4，它會(huì)增加4倍的患病風(fēng)險(xiǎn)，但有了它不是一定會(huì)得病。而乳腺癌中的BRCA1突變則一定會(huì)導(dǎo)致患病，這就是因果上的強(qiáng)相關(guān)。我們希望研究類似后者的一個(gè)基因，單單是它的變化就能導(dǎo)致疾病。
MEF2C就是這樣一個(gè)基因，它的突變一定會(huì)導(dǎo)致自閉癥行為。而且，這個(gè)證據(jù)是先在患者身上發(fā)現(xiàn)的，這也是我們選擇它的原因之一，因?yàn)槲覀冎饕P(guān)注人類的健康和疾病。如果僅僅在小鼠中觀察到MEF2C與免疫失控和自閉癥之間的關(guān)系，在人身上沒有，那研究就白做了。
基于效果的藥物篩選和機(jī)制探索
澎湃科技：能否介紹一下人類身上的MEF2C突變？
丁勝：基因突變有很多種，但導(dǎo)致的結(jié)果大致可以分為三種，一種是沒有變化，跟正常的基因功能沒區(qū)別。其實(shí)我們每個(gè)人的基因序列都不完全一樣，但并沒有都導(dǎo)致疾病等問題。另一種就是功能的缺失，比如說產(chǎn)生的變異蛋白質(zhì)沒有功能。第三種則是出現(xiàn)了新的功能。
在自閉癥患者中間，MEF2C突變的后果是該因子功能的缺失，在老年癡呆癥患者中則表現(xiàn)為表達(dá)的量的降低，功能也減弱了。
澎湃科技：研究通過人工誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞構(gòu)造了有MEF2C缺陷的小膠質(zhì)細(xì)胞，觀察它們的炎癥反應(yīng)，再篩選能夠抑制這些反應(yīng)的化合物。能否介紹一下這種技術(shù)？小膠質(zhì)細(xì)胞在正常環(huán)境中與神經(jīng)元細(xì)胞關(guān)系密切，單一類器官的實(shí)驗(yàn)會(huì)不會(huì)有所局限？
丁勝：要研究這些有基因缺陷的小膠質(zhì)細(xì)胞，最簡(jiǎn)單的做法是從患者的腦里提取，但這樣的患者沒有那么多，很多人也可能不同意，是很難實(shí)現(xiàn)的。而且做這個(gè)研究需要大量的細(xì)胞，要做藥物篩選，還要做機(jī)制驗(yàn)證，這時(shí)候多能干細(xì)胞技術(shù)就是很好的選擇。
經(jīng)過人工誘導(dǎo)，多能干細(xì)胞能夠定向分化成體內(nèi)各種組織器官的各種細(xì)胞。通過基因編輯技術(shù)，我們能夠在多能干細(xì)胞中復(fù)現(xiàn)與MEF2C突變的患者一模一樣的突變，再通過誘導(dǎo)將它們變成小膠質(zhì)細(xì)胞，理論上我們就能得到無限的細(xì)胞以供研究。
當(dāng)然，單單是小膠質(zhì)細(xì)胞的模型肯定和與神經(jīng)元等細(xì)胞共培養(yǎng)乃至在人腦中的表現(xiàn)不可能一樣，因?yàn)榄h(huán)境是不完全相同的。但是，細(xì)胞本質(zhì)的功能還是一樣的。這還要回到研究策略的問題。真實(shí)世界是更復(fù)雜的，與生理和病理越相關(guān)也就越復(fù)雜，但也越難研究，越不容易去拆解其中的邏輯關(guān)系。我們希望建立相對(duì)簡(jiǎn)單的研究體系，把清晰的因果關(guān)系確定下來。
澎湃科技：能否大致介紹一下BMS265246是怎么被篩選出來的？發(fā)現(xiàn)之前還不知道它是一種CDK2（周期蛋白依賴性激酶2）抑制劑是嗎？
丁勝：我們先從有疾病突變的小膠質(zhì)細(xì)胞入手，去觀察它們和正常細(xì)胞之間的差異。小膠質(zhì)細(xì)胞能夠感受到神經(jīng)炎癥信號(hào)并被激活，其中一個(gè)重要表現(xiàn)就是它的線粒體會(huì)產(chǎn)生活性氧等生化反應(yīng)。有了這個(gè)可以測(cè)量的差異，我們就嘗試將不同的小分子藥物加到這些細(xì)胞中，看看哪種藥物能夠逆轉(zhuǎn)細(xì)胞過度激活的狀態(tài)，讓它們回歸正常。
我們事先不知道這個(gè)化合物是如何發(fā)揮作用的，只知道要達(dá)到什么效果，這就是基于表型的藥物篩選。在找到藥物分子之后，通過進(jìn)一步的鑒定，我們發(fā)現(xiàn)這種小分子化合物作用于CDK2，它是調(diào)控細(xì)胞分裂的一個(gè)重要蛋白質(zhì)。
這是一個(gè)出乎意料的結(jié)果，之前沒有人會(huì)往這個(gè)靶點(diǎn)上去想。因?yàn)樾∧z質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)是很快速的，其中沒有細(xì)胞分裂發(fā)生。我們通過一系列手段，最終發(fā)現(xiàn)了一條新的機(jī)制，其中MEF2C調(diào)控一種叫作p21的蛋白，它的減少會(huì)導(dǎo)致CDK2的活躍，進(jìn)而減少另一種RB蛋白，最終釋放NF-κB信號(hào)通路，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥爆發(fā)。
治療的阻礙：對(duì)神經(jīng)疾病認(rèn)知不足
澎湃科技：研究隨后在有MEF2C缺陷的小鼠身上驗(yàn)證了這種藥物分子的療效。除了自閉癥行為之外，敲除MEF2C基因的小鼠還有別的癥狀嗎？這種分子是否僅對(duì)自閉癥有效？
丁勝：MEF2C突變導(dǎo)致的最直接的疾病表型就是自閉癥行為，包括回避社交、刻板行為和認(rèn)知障礙等表現(xiàn)。在這些小鼠身上沒有觀察到如阿爾茨海默病等疾病中出現(xiàn)的大腦蛋白質(zhì)異常累積等癥狀。
當(dāng)然，自閉癥下面包含很多癥狀，包括神經(jīng)炎癥在內(nèi)，而這些癥狀中有很多被其它一些疾病所共有。比如MEF2C蛋白的活性變化在阿爾茨海默病等疾病中也能觀察到。如果我們把這些癥狀的描述拓寬，比如小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活，它涉及的疾病會(huì)更多。
在以后的研究中，我們可以構(gòu)造有阿爾茨海默病的小鼠，看看這種分子是否有用，這就是科學(xué)研究的基本方式：先揭示一個(gè)簡(jiǎn)單的道理，再到更廣泛的場(chǎng)景下進(jìn)一步研究，不斷拓寬認(rèn)知與應(yīng)用場(chǎng)景。
澎湃科技：這種藥物分子有毒副作用嗎？距離成藥還有多遠(yuǎn)？
丁勝：在我們有限的觀察下還沒有看到它的毒副作用，如果做藥的話需要進(jìn)一步探索。
這個(gè)小分子化合物揭開了一個(gè)新的機(jī)制，在我們的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中的效果是非常明顯的。它完全有可能走向臨床，但開發(fā)一款藥比上游的基礎(chǔ)科學(xué)認(rèn)知還要復(fù)雜很多。不光要考慮作用靶點(diǎn)和機(jī)制，還要考慮能否被人體吸收、活性怎么樣、有沒有毒副作用等問題。幾十個(gè)因素綜合下來，才有可能成為一款合適的藥物，其中需要大量時(shí)間和資金的投入。
澎湃科技：我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不少與神經(jīng)疾病相關(guān)的基因和機(jī)制，為什么還是治不了？
丁勝：這是個(gè)好問題，我覺得本質(zhì)還在于我們的認(rèn)知不夠。如果認(rèn)知完整，其實(shí)就能找到答案了。因此，每一次新認(rèn)知的揭示都提供了一次新的機(jī)會(huì)。
這個(gè)研究揭示的認(rèn)知是不是完美了？我覺得大概不會(huì)是，但也是重要的一步。人類對(duì)未知的探索就是這樣，就像盲人摸象，不斷摸索，直到摸全了，才有可能真正描述它。面對(duì)像神經(jīng)疾病這樣復(fù)雜的疾病，如果我們發(fā)現(xiàn)幾十個(gè)基因都與發(fā)病有關(guān)，難以入手，不妨先從單基因的研究開始。
當(dāng)然，疾病的復(fù)雜性會(huì)對(duì)傳統(tǒng)治療手段產(chǎn)生限制。比如說，我們發(fā)現(xiàn)幾十種原因共同發(fā)生導(dǎo)致了疾病，其中每一個(gè)原因都不是決定性的，那就不可能針對(duì)某個(gè)原因去開發(fā)藥物，肯定是無效的。這時(shí)候該怎么辦？
我們可以嘗試一些別的治療思路。比如說可以通過效果而非機(jī)制去開發(fā)藥物。以干細(xì)胞療法為例，未來或許可以直接制備出正常的神經(jīng)細(xì)胞，把患者的細(xì)胞給替換掉，這樣就不用一個(gè)個(gè)解決病因了。
但是，當(dāng)不掌握精密細(xì)節(jié)時(shí)，這些方法的效率和可控性是比較低的。回過頭來，還是需要進(jìn)一步提升我們對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)。
編輯：李華山
