病毒入侵人體，免疫系統(tǒng)拉響警報。
身披“免疫記憶”盔甲的細(xì)胞迅速精準(zhǔn)作出防御反應(yīng)。
“在我們看不到的微觀世界里，免疫細(xì)胞通過記憶功能，愛護(hù)你、保護(hù)你。”清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、動態(tài)免疫學(xué)實驗室領(lǐng)頭人祁海對自己堅守的科研事業(yè)，給予了浪漫的詮釋。
近20年來，祁海帶領(lǐng)團(tuán)隊持續(xù)致力于“免疫記憶”研究，借助動物模型，深入攻關(guān)免疫記憶產(chǎn)生的機(jī)制。他們聚焦免疫細(xì)胞如何持久產(chǎn)生抗體、如何使人體長期得到保護(hù)，免遭同樣的病毒感染等問題，取得了顯著進(jìn)展，在國際免疫學(xué)領(lǐng)域發(fā)出了強有力的“中國聲音”，為長效守護(hù)人類的健康不斷探尋新思路。
就像顯微鏡下朝著病毒迅猛集結(jié)的免疫細(xì)胞一樣，在祁海的帶領(lǐng)下，團(tuán)隊也向著一座座科研高峰攀登，探索免疫記憶守護(hù)人類健康的奧秘。
十年揪出頑疾元兇
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，病人絡(luò)繹不絕。其中，不少反復(fù)就診的慢性鼻竇炎患者，被鼻塞、流涕、頭痛、嗅覺減退等“呼吸之痛”長期折磨，近乎崩潰。
10年前，一場跨學(xué)科的交流正在醫(yī)院進(jìn)行：臺上，祁海拋出一段主題為“揪出鼻病頑疾復(fù)發(fā)元兇”的發(fā)言，臺下，多位醫(yī)生的眼神中透出了興奮，討論熱烈。同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科教授張羅當(dāng)即拍板，決定合作——一起探索，讓慢性鼻竇炎患者徹底擺脫病痛。
10年后，這項基礎(chǔ)與臨床密切結(jié)合的研究成果終于揭開面紗——團(tuán)隊在國際著名期刊《自然》上發(fā)表了名為“表達(dá)顆粒酶K的CD8+T細(xì)胞促進(jìn)復(fù)發(fā)性氣道炎癥疾病”的新發(fā)現(xiàn)，揪出了這類頑疾背后的“真兇”——一類全新的記憶性CD8+T淋巴細(xì)胞，揭示了難治性慢性鼻竇炎鼻息肉反復(fù)發(fā)作的全新免疫學(xué)機(jī)制。
這項“中國發(fā)現(xiàn)”有望打破慢性鼻竇炎鼻息肉容易復(fù)發(fā)、并發(fā)癥多、患者生活質(zhì)量差的現(xiàn)狀，通過揭示新藥物靶點和全新作用機(jī)制，為改變慢性鼻病乃至其他過敏性疾病的治療格局提供重要的理論依據(jù)和實踐指南。
“基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究和臨床結(jié)合得如此緊密，在我的科研生涯中算是第一次。”
祁海直言，這項歷經(jīng)10年的發(fā)現(xiàn)背后，團(tuán)隊經(jīng)歷了從提出假說，到驗證、推翻假說，再到臨床試驗、尋覓藥物靶點等一系列醫(yī)學(xué)研究的全過程。通過技術(shù)轉(zhuǎn)讓后，藥物研發(fā)工作將有序開展。
走進(jìn)位于清華醫(yī)學(xué)樓一層的動態(tài)免疫學(xué)實驗室，科學(xué)發(fā)現(xiàn)藏在一臺臺高精度的顯微鏡下。裝滿不同試劑的玻璃瓶擺放在桌面和鐵架臺上，科研團(tuán)隊正在潛心試驗。
站在實驗室里，祁海從最常見的研究對象——細(xì)胞開始講起。“如果把人體里的白細(xì)胞比作一群守護(hù)人體健康的免疫衛(wèi)士，那么白細(xì)胞中的淋巴B細(xì)胞和T細(xì)胞就是一對合作緊密的伙伴和戰(zhàn)友。T細(xì)胞既可以對病毒實施精準(zhǔn)打擊，又能激活B細(xì)胞，促進(jìn)抗體產(chǎn)生，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)；B細(xì)胞主要負(fù)責(zé)產(chǎn)生抗體，幫助身體識別和清除病原體。”他擅長比喻，把復(fù)雜的醫(yī)學(xué)知識生活化。
兩種淋巴細(xì)胞都承載了免疫記憶功能。也就是說，當(dāng)再次遇到相同的病原體，它們都會產(chǎn)生免疫反應(yīng)，抵御病毒攻擊。不同的是，T細(xì)胞的記憶細(xì)胞通常壽命較長，而B細(xì)胞的記憶反應(yīng)相對較快。
臨床上普遍認(rèn)為，鼻炎源于一種過敏反應(yīng)。當(dāng)人體吸入病菌后，細(xì)胞會產(chǎn)生一種“特異性IgE”抗體，附著于鼻腔黏膜的細(xì)胞表面。這時，身體里的粒細(xì)胞就會處于致敏狀態(tài)，當(dāng)再次接觸病菌時，這些細(xì)胞表面會脫顆粒、釋放炎癥因子，產(chǎn)生一系列致癢反應(yīng)，這就是鼻炎給人一種鼻子里癢癢的感覺，從而導(dǎo)致打噴嚏、流鼻涕、鼻塞等的根本原因。
鼻炎為什么會反反復(fù)復(fù)，不易根治？與同仁醫(yī)院合作伊始，祁海首先根據(jù)長期的科研經(jīng)驗猜想：會不會是一種記憶性B細(xì)胞會產(chǎn)生特異性抗體，能識別病原，導(dǎo)致了翻來覆去的過敏反應(yīng)。
帶著這個猜想，祁海和團(tuán)隊開展了漫長的尋找和篩選實驗。然而，符合條件的B細(xì)胞沒找到，科研人員卻從患者的鼻息肉組織里發(fā)現(xiàn)了一種普遍存在、卻不同尋常的記憶性T細(xì)胞。“不少鼻息肉病人經(jīng)歷了手術(shù)治療后會再次發(fā)病。我們比較了這類患者兩次發(fā)病的鼻息肉組織樣品，發(fā)現(xiàn)了一種T細(xì)胞，在兩次發(fā)病時都出現(xiàn)了。”祁海敏銳地判斷，從它入手，或許能找到復(fù)發(fā)的原因。
通常的T細(xì)胞使用穿孔素，在被病毒感染的細(xì)胞上打孔，分泌并注入一種名為顆粒酶B的“毒素”來殺死細(xì)胞，從而消滅病毒。而祁海和團(tuán)隊在復(fù)發(fā)的鼻息肉組織里發(fā)現(xiàn)了不同尋常的T細(xì)胞，它似乎識別了過敏原和進(jìn)入呼吸道的病原成分，不產(chǎn)生顆粒酶B，但分泌顆粒酶K，“而且它們?nèi)庋劭梢姷摹钴S’，源源不斷地從外周血奔赴鼻組織，循環(huán)往復(fù)。”他們發(fā)現(xiàn)，這種顆粒酶K的功能獨特，可以直接激活身體里的相關(guān)系統(tǒng)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。
“前期的尋找和篩選如同暗夜漫漫，這個新發(fā)現(xiàn)為我們帶來了一絲曙光。”祁海說，這種“柳暗花明又一村”的感覺，讓大家十分興奮。
后來，團(tuán)隊進(jìn)一步探索了通過抑制顆粒酶K來治療疾病的可能。動物實驗結(jié)果顯示，清除或抑制T細(xì)胞中的顆粒酶K，可以顯著減輕炎癥，達(dá)到良好的治療效果。這些結(jié)果表明，顆粒酶K和分泌它的記憶性CD8+T淋巴細(xì)胞是難治性慢性鼻竇炎鼻息肉復(fù)發(fā)的重要因素，很可能成為預(yù)測這類疾病進(jìn)展和治療響應(yīng)的重要生物標(biāo)志物。
“顆粒酶K將會是慢性鼻竇炎鼻息肉和相關(guān)過敏性疾病的一個全新藥物靶點。我們已經(jīng)篩選得到針對顆粒酶K的候選抑制劑，希望盡快推進(jìn)臨床試驗，使更有效、更安全的藥物惠及患者。”對此，祁海充滿期待。
追逐初心“結(jié)緣”免疫
一直專注免疫記憶基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的祁海，其實和臨床有著不解之緣。
祁海出生于北京，天生幽默，自帶松弛感，他從北京四中考入了北京醫(yī)科大學(xué)（現(xiàn)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部），卻自稱“學(xué)酥”。“學(xué)醫(yī)是受家庭影響，父母都是北京醫(yī)科大學(xué)畢業(yè)的，從小耳濡目染，也選擇了和他們相同的道路。”祁海回憶，填報專業(yè)時，他原本想學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)，卻因為外語語種限制讀了5年臨床醫(yī)學(xué)。
畢業(yè)時，祁海被分配到北京一家知名醫(yī)院。手捧“金飯碗”，他內(nèi)心卻卷起陣陣波浪，“救死扶傷很酷，但我還是更想去探索未知的可能。”
去醫(yī)院報到的第一天，祁海提交了辭職信。堅守著做基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的初心，祁海只身前往國外繼續(xù)攻讀。
初生牛犢不怕虎，困難也可想而知。到了國外，撲面而來的第一道難關(guān)就是語言關(guān)。日常交流中，各類腔調(diào)的英語方言混雜在一起；更難的是，醫(yī)學(xué)專業(yè)課程里充斥著大量晦澀的專有名詞，對于中學(xué)時原本學(xué)俄語、后來轉(zhuǎn)學(xué)英語的祁海來說，無疑是難上加難。
在實驗室輪轉(zhuǎn)中屢屢遭拒，讓一向樂天的祁海，陷入了從未有過的失落與迷茫。
好在，他遇上了同樣“初生牛犢不怕虎”的導(dǎo)師——剛剛來校任職的琳恩·宋，她正在建立一個新的實驗室，主攻免疫學(xué)。1997年，祁海進(jìn)入導(dǎo)師的實驗室攻讀免疫學(xué)研究生，從此開啟了免疫學(xué)的科研生涯，并堅守至今。
祁海仍能清晰地記起導(dǎo)師分配給自己的第一個科研項目——“研究利什曼原蟲的免疫反應(yīng)”。世界上九成多的利什曼寄生蟲病出現(xiàn)在中東和亞洲，常見的傳播途徑是沙蠅叮咬。“沙蠅是一種又小又笨的昆蟲，口器沒有蚊子的長，找不到血管，要費勁地把皮膚刺破，等血滲出來再吃……”談起科研，祁海總是滔滔不絕。他笑著說，盡管這是自己第一次培養(yǎng)并接觸病原微生物，但他一點都不擔(dān)心被傳染的風(fēng)險。
然而，如今被祁海津津樂道的科研項目，對于當(dāng)時的他來說卻是“老大難”。“在北京醫(yī)科大學(xué)上大學(xué)時，免疫學(xué)就最讓我頭疼。”祁海說，好在，導(dǎo)師在科研上給予了他充分的自由，在探索免疫世界的過程中，他也逐漸領(lǐng)略到其中的樂趣，“當(dāng)提出一個假說，通過一次次實驗得到創(chuàng)新性的發(fā)現(xiàn)，無論最后的結(jié)果和原先的設(shè)想是吻合還是相悖，我都是世界上第一個知道答案的人，得到結(jié)果的那一刻是無比美妙的！”
“這是種讓人直起雞皮疙瘩的體驗。”祁海這樣形容。
為了成為“世界第一”，他生生把自己修煉成了實驗室的拼命三郎。熬夜做實驗、一個月“啃”下近200篇學(xué)術(shù)論文，只為能早點獲得實驗結(jié)果。
夜以繼日的刻苦和努力，終于讓祁海在博士畢業(yè)后有了自主選擇的資本——“我想繼續(xù)深入研究免疫系統(tǒng)是如何通過產(chǎn)生保護(hù)性抗體來抵御、防止病原入侵的。”帶著這個想法，祁海進(jìn)入美國國立衛(wèi)生研究院傳染病與變態(tài)反應(yīng)病研究所，從事博士后研究工作，師從世界著名免疫學(xué)家羅納德·杰曼教授。
不舍晝夜，一邊試錯，一邊前行。
2006年，祁海在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了開創(chuàng)性的研究成果，首次發(fā)現(xiàn)了樹突狀細(xì)胞可以在體內(nèi)直接為B細(xì)胞提供抗原，該發(fā)現(xiàn)為疫苗研究開辟了新方向。2008年，他又在《自然》期刊上發(fā)表了另一項重要成果，用可視化的直觀手段首次證明，人類體液免疫缺陷疾病的相關(guān)分子SAP，可通過調(diào)控T細(xì)胞和B細(xì)胞的相互作用發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，為理解自身免疫疾病提供了新思路。
這些成果不僅讓祁海在免疫學(xué)領(lǐng)域建立起自己獨到的科研見解和技術(shù)專長，還為他后來回國大展宏圖奠定了堅實基礎(chǔ)。
組建世界級免疫學(xué)實驗室
中國科學(xué)家要在中國做出好研究。
2008年，祁海博士后出站，再次站在通往未來的岔路口。當(dāng)時，以清華大學(xué)、北京大學(xué)、北京生命科學(xué)研究所為代表的國內(nèi)科研機(jī)構(gòu)正在大規(guī)模招聘年輕學(xué)者組建團(tuán)隊，開展世界前沿的科學(xué)研究。
“心里有一股勁兒，就想一門心思搞科研。”祁海直言，雖有擔(dān)心和忐忑，但他向來樂于探索，勇于挑戰(zhàn)。2009年，祁海正式加入清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院，組建團(tuán)隊，目標(biāo)是打造世界級免疫學(xué)實驗室。他的科研視角也從此前專注具體問題的研究，開始轉(zhuǎn)向更基礎(chǔ)、更廣泛的免疫系統(tǒng)深處。
“在我們的外周淋巴器官，有個叫生發(fā)中心的地方，對免疫記憶的發(fā)生具有不可或缺的作用。”祁海解釋，此前的研究發(fā)現(xiàn)，記憶B細(xì)胞發(fā)生免疫反應(yīng)分為兩種路徑：一種是直接分化成為漿細(xì)胞，通過分泌抗體行使功能，與病毒短兵相接；另一種則是在生發(fā)中心里重塑，“可以把生發(fā)中心看作B細(xì)胞的訓(xùn)練基地，B細(xì)胞在這里不斷磨礪，產(chǎn)生親和力更高、保護(hù)力更強的免疫反應(yīng)。人們研發(fā)疫苗、接種疫苗，正是希望免疫細(xì)胞在生發(fā)中心更好地發(fā)育，對身體產(chǎn)生盡可能長期的保護(hù)。”
因此，想要開發(fā)有用的疫苗，前提就是要看透生發(fā)中心。
借助清華自動化系教授戴瓊海團(tuán)隊研發(fā)的介觀活體顯微儀器，祁海團(tuán)隊罕見地看到了生發(fā)中心形成和內(nèi)部運動的全過程。“隨著免疫反應(yīng)的產(chǎn)生，零零散散分布的免疫細(xì)胞像是突然點亮黑夜的星火，迅速召集在一起。它們自由運動，最有意思的是，外圍像是有一圈無形的屏障，使它們像海洋里的魚群一樣，自發(fā)地聚集。”這段美麗而浪漫的影像刻印在了他的腦海里。
這是團(tuán)隊探索生發(fā)中心內(nèi)部奧秘的起點。
2009年到2017年，團(tuán)隊花了8年多的時間，證實了生發(fā)中心外圍確實存在類似“屏障”的過渡態(tài)細(xì)胞。“這個工作如同大海撈針——一只實驗小鼠的脾里有上億個細(xì)胞，里面可能有上千個記憶B細(xì)胞，但只有幾百個過渡態(tài)細(xì)胞。”祁海說，為了驗證過渡態(tài)細(xì)胞也具備免疫記憶的功能，大家還從頭開始開發(fā)驗證方法，又花了兩年多時間才完成實驗。
如何盡早準(zhǔn)確評價疫苗？如何更理性地設(shè)計疫苗？如何讓疫苗效果更持久？是祁海實驗室的“科研三部曲”。
近10年里，團(tuán)隊聚焦生發(fā)中心反應(yīng)里T細(xì)胞和B細(xì)胞互作的分子機(jī)理，生發(fā)中心時空動態(tài)演化特點和分子調(diào)控機(jī)制，記憶B細(xì)胞、長壽漿細(xì)胞發(fā)育與維持機(jī)制及疫苗應(yīng)用，以及中樞系統(tǒng)神經(jīng)回路對免疫記憶的調(diào)控機(jī)制等開展研究，致力于為預(yù)防或治療疾病找到可操控的“靶點”，讓人類能通過疫苗及時阻止病原體對機(jī)體健康產(chǎn)生危害。
最近，祁海又開發(fā)了一條跨學(xué)科研究的新路徑——研究神經(jīng)科學(xué)和免疫學(xué)的交叉領(lǐng)域，探索中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和免疫的關(guān)系。
深耕科研多年，祁海始終沒有忘記初心——希望科研成果不只停留在實驗室，而是能應(yīng)用于實際。于是，2022年，他通過清華大學(xué)的知識產(chǎn)權(quán)轉(zhuǎn)移體系，以團(tuán)隊原創(chuàng)性基礎(chǔ)科研成果為依托，成立了“演生潮”新靶點藥物研發(fā)企業(yè)，致力于針對自身免疫疾病和過敏類疾病的全新靶點，開發(fā)大分子抗體藥物。
除了實驗室里的一團(tuán)之長、企業(yè)中的研發(fā)領(lǐng)頭人，祁海還擔(dān)任清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長。他將科研和管理結(jié)合起來，注重吸引和支持青年人才，鼓勵他們專心科研和教學(xué)工作。學(xué)院樓一層有一間辦公室，永遠(yuǎn)向年輕人敞開大門，這里有咖啡和茶，也有一位樂于傾聽和分享的家長。
與其說是辦公室，這里更像藝術(shù)家的創(chuàng)作空間。墻壁上，祁海拍攝的獵豹在肯尼亞馬賽馬拉大草原上捕食角馬；桌面上，非洲木雕面具仿佛講述著一段驚心動魄的叢林探險……
“我愛旅行，因為一路總會看到新的風(fēng)景。”祁海說，旅行和科研很像，都是一場人生邂逅，“不要多想結(jié)果，只要盡力而為。前行路上，每走一步都作數(shù)。”
編輯：李華山
