2013年，即將博士畢業(yè)的吝易，讀到了一篇令她“驚艷”的論文。
論文作者是美國國家科學(xué)院院士、得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心教授Steven L. McKnight。這篇論文的插圖上，許許多多色彩鮮艷的蛋白形成的圓形圖像給她留下了深刻的印象。那時，她并不知道這種生物大分子聚集并發(fā)揮功能的狀態(tài)，叫做“相分離”。
“我也讀過不少論文，而這篇文章，讓我耳目一新。因?yàn)樵谶@些不同顏色的圓形圖像背后，蘊(yùn)含著一種非常新穎的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制，以極簡的呈現(xiàn)形式闡釋了生命的一些基本規(guī)則，很優(yōu)美。”正是因?yàn)檫@篇論文，她次年便進(jìn)入McKnight的實(shí)驗(yàn)室，成為一名博士后。
2020年，吝易出站后回國加入清華大學(xué)，現(xiàn)任生命科學(xué)學(xué)院副教授、研究員。2024年，她憑借在生物相分離領(lǐng)域令人印象深刻的工作和對未來研究的規(guī)劃，入選了亞洲青年科學(xué)家基金項(xiàng)目生命科學(xué)研究員。
在最近接受《中國科學(xué)報(bào)》采訪時，她講述了自己和生物相分離這個飽受爭議的研究領(lǐng)域一起成長的故事。
“非主流”研究方向突然火了
進(jìn)入McKnight實(shí)驗(yàn)室的前一兩年里，吝易覺得自己在做一個“非主流”的研究方向。沒想到做著做著，這個方向火了。
2016年前后，一些知名學(xué)術(shù)期刊連續(xù)發(fā)表了多項(xiàng)生物相分離領(lǐng)域的研究成果，引起了眾多學(xué)術(shù)同行的關(guān)注。很多人發(fā)現(xiàn)，論文中描述的一些生物大分子可以自發(fā)聚集，在細(xì)胞內(nèi)形成特殊的“相”。之前也有人觀測到這種現(xiàn)象，但是從來沒有從這個角度去思考、挖掘。
那么生物相分離領(lǐng)域，到底是研究什么現(xiàn)象呢？
早在2009年，德國科學(xué)家Anthony Hyman及其博士后Clifford Brangwynne在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了一篇論文。他們在觀察線蟲胚胎細(xì)胞時，看到了一些在顯微鏡下會發(fā)光的小點(diǎn)——顯然不是固體，而是有別于周圍其他液態(tài)區(qū)域的特殊液滴。這些名為“P顆粒”的小點(diǎn)在胚胎發(fā)育中發(fā)揮了重要作用。這篇論文后來被視作生物相分離領(lǐng)域的開山之作。值得一提的是，2023年，兩人還因發(fā)現(xiàn)生物相分離而獲得有“科學(xué)界奧斯卡獎”之稱的科學(xué)突破獎。
所謂相分離，原本是一個物理化學(xué)概念，指兩種及以上成分形成的混合物，在一定條件下會分離為不同的相。這一過程就像將充分混合的油與水靜置一段時間后，二者逐步地劃分界限，逐漸分離成水層和油層一樣。
從某種角度來講，相分離在生命體中簡直無處不在。蛋白質(zhì)、核酸、多糖等生物大分子都是典型的高分子，而高分子體系本來就容易形成相分離。但一部分科學(xué)家相信，生物體內(nèi)的相分離，并不僅僅是一種簡單的理化現(xiàn)象，它還擔(dān)負(fù)著重要的生物學(xué)功能。這些隨時都在聚合又解離的生物大分子，不僅不是“烏合之眾”，還像葉綠體、線粒體等精細(xì)結(jié)構(gòu)一樣，行使著相當(dāng)于細(xì)胞器的功能。
如果這是真的，毫無疑問將為生命科學(xué)領(lǐng)域打開一扇新世界的大門。吝易當(dāng)初被未來導(dǎo)師的那篇論文打動，也是因?yàn)殡[隱看到了這種激動人心的可能。
但也有許多科學(xué)家對這個概念并不感冒。他們認(rèn)為這些所謂的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，大多是定性而非定量的，還有不少是用模棱兩可的技術(shù)得出的。針對這些學(xué)術(shù)爭議，《科學(xué)》網(wǎng)站在2021年特別刊登了一篇文章Sloppy science or groundbreaking idea ? Theory how cells organize contents divides biologist（《草率的科學(xué)還是突破性的創(chuàng)想？關(guān)于細(xì)胞物質(zhì)組織的理論分裂了生物學(xué)家》)。文章還詼諧地把這場學(xué)術(shù)爭議戲稱為“分離焦慮”（Separation Anxiety）。
在爭議最大的那幾年，吝易和她的老師、同事們常常會遇到壓根不相信生物相分離理論的科學(xué)家，還曾受到其他學(xué)者質(zhì)疑：你為什么要研究這種現(xiàn)象？即便在領(lǐng)域內(nèi)，也常常有各種爭論。好在導(dǎo)師McKnight有一顆“大心臟”，一方面頂住了大部分來自外界的壓力，一方面教育他的學(xué)生們：“在別人質(zhì)疑你之前，你要反復(fù)考量自己的結(jié)果和結(jié)論，這樣才能拿出經(jīng)得起討論和檢驗(yàn)的成果。堅(jiān)持回答好的生物學(xué)問題是最重要的。”
在導(dǎo)師的保護(hù)和指導(dǎo)下，和生物相分離領(lǐng)域一起成長的吝易，沒有承受太多的“分離焦慮”。她逐漸成長起來，并堅(jiān)定了在這個方向做下去的信念。
Be independent
2020年，留學(xué)多年的吝易終于回到祖國，選擇進(jìn)入清華大學(xué)工作。剛?cè)肼殨r，新蓋的實(shí)驗(yàn)樓還是空空蕩蕩的。她帶著第一批研究生從頭開始建設(shè)自己的實(shí)驗(yàn)室，就連實(shí)驗(yàn)臺的圖紙都是自己畫的。
需要另起爐灶的，不僅是實(shí)驗(yàn)室，還有她的研究方向。出站前，McKnight叮囑她：Be independent（要獨(dú)立），勇于探索一些過去實(shí)驗(yàn)室沒有觸及的問題。吝易思來想去，最終選擇了研究神經(jīng)系統(tǒng)中的相分離。
神經(jīng)細(xì)胞是生命體中最獨(dú)特的細(xì)胞之一。它們看起來像一棵棵張牙舞爪的小樹，形狀像樹枝的部分叫“樹突”，形狀像樹干的部分叫“軸突”。用專業(yè)的話說，這樣的細(xì)胞是有“極性”的，其結(jié)構(gòu)和成分表現(xiàn)出不均勻的狀態(tài)——這很容易讓人聯(lián)想到相分離中生物大分子的空間特異性分布。
而許多困擾人類的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，也和相分離關(guān)系密切。例如阿爾茨海默病中臭名昭著的β-淀粉樣沉積，就是一種蛋白質(zhì)的固相聚集；而近年來備受關(guān)注的漸凍癥，涉及的多個關(guān)鍵基因都經(jīng)歷了從可逆相分離到不可逆相分離的轉(zhuǎn)變。
吝易始終記得McKnight教授的科研理念：只做兩類研究，要么是能改寫教科書的，要么是能轉(zhuǎn)化成藥物造福人類的。她也希望通過生物相分離的研究，為人類對抗神經(jīng)系統(tǒng)疾病探索一條新的道路。
2023年，吝易課題組主導(dǎo)的科研成果發(fā)表在《細(xì)胞》上。當(dāng)他們敲除掉ATXN2和ATXN2L兩個基因后，小鼠原本所具有的規(guī)律24小時晝夜周期便無法維持，而這兩個蛋白的相分離在細(xì)胞節(jié)律振蕩的維系過程中發(fā)揮著極為關(guān)鍵的作用。晝夜節(jié)律紊亂會加重一些惡性疾病，如腫瘤、2型糖尿病、精神疾病和神經(jīng)退行性疾病等的進(jìn)展。ATXN2也被認(rèn)為是脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)Ⅱ型、肌萎縮側(cè)索硬化癥等疾病的致病基因之一。因此他們的研究提示，ATXN2、2L相分離可能是日后治療晝夜節(jié)律紊亂相關(guān)疾病的一個重要靶點(diǎn)。
很多有趣的研究還在進(jìn)行中。但對吝易來說，她想做的不僅僅是發(fā)表更多的論文。
事實(shí)上，近10年才開始加速發(fā)展的生物相分離領(lǐng)域，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)算不上成熟。2021年《科學(xué)》發(fā)表的那篇文章就指出，有科學(xué)家質(zhì)疑，不同的人使用相分離研究中常用的熒光漂白恢復(fù)技術(shù)，會出現(xiàn)同一種分子的恢復(fù)時間從幾秒到幾分鐘不等的情況。他們認(rèn)為這樣的技術(shù)無法真正用于確認(rèn)相分離的過程。
2021年，吝易與清華大學(xué)副教授李丕龍?jiān)凇蹲匀?化學(xué)生物學(xué)》上發(fā)表了題為A brief guideline for studies of phase-separated biomolecular condensates（《相分離生物分子凝聚體簡要研究指南》）的觀點(diǎn)文章，系統(tǒng)梳理了相分離的研究方法，并總結(jié)了相分離研究中的常見誤區(qū)，希望為更多研究人員提供參考。
“學(xué)界對生物相分離領(lǐng)域的質(zhì)疑，一個很重要的原因就在于工具、技術(shù)和方法的缺乏。很多時候，我們還在沿用傳統(tǒng)的細(xì)胞生物學(xué)研究方法。但是生物相分離的研究，必須回到生物體內(nèi)，回到不受傷害的生命結(jié)構(gòu)和不受干擾的生命活動中去。這對研究者是很大的挑戰(zhàn)。”吝易說。
在這次亞洲青年科學(xué)家基金項(xiàng)目的申請中，她在未來研究規(guī)劃中寫下了這樣的目標(biāo)：“希望能融合物理、化學(xué)等多學(xué)科的知識，開發(fā)更多的工具，深入研究生物相分離相關(guān)的機(jī)制、功能以及在疾病診療方面的應(yīng)用價值”。在出席2024未來科學(xué)大獎周期間舉辦的亞洲青年科學(xué)家基金項(xiàng)目年會時，她也與不同領(lǐng)域的青年科學(xué)家分享了自己的科研經(jīng)歷和成果，從他們身上收獲了不同視角的建議，她期待以后可以去開展一些學(xué)科交叉的工作。
這條路很難，但她決心全力探索。
沒有焦慮，“盲目樂觀”
在吝易身上，你看不到那種“什么年齡必須做什么事”的執(zhí)念，和那種被人生進(jìn)度條驅(qū)趕著的焦慮感。
她在得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心做博士后，一做就是6年，可謂“超長待機(jī)”。事實(shí)上，做到第3年時，她就發(fā)表了不錯的文章，可以出站找工作了。“但我在這里很開心，還想向?qū)煂W(xué)習(xí)更多東西。于是我留下來，繼續(xù)跟著他做很多充滿挑戰(zhàn)的事情。”她說，“我從來不覺得這是浪費(fèi)時間，我感到自己一直在成長。”
回國后，她依舊按照自己的節(jié)奏，做著喜歡的事。科研之外，她喜歡藝術(shù)，喜歡從書本里汲取營養(yǎng)。當(dāng)被問到科研工作是否遭遇過“低谷”時，她笑道：“沒有低谷期，至少在主觀意義上沒有。”然后又說道：“科研工作者的目標(biāo)是理解大自然最根本的科學(xué)規(guī)律。所以我們像偵探一樣，提出假設(shè)，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證或者推翻假設(shè)。過程中的反復(fù)和挫折都是很正常的，只有耐心解決一個一個的問題，才能接近事實(shí)的真相。”
在她的實(shí)驗(yàn)室里，各位“偵探”們從來不缺天馬行空的想法。她和學(xué)生們最近還在討論，能不能從生物角度去實(shí)現(xiàn)科幻小說中的一些設(shè)定。
吝易性格的養(yǎng)成，得益于她足夠“佛系”的父母。她的爸爸媽媽似乎永遠(yuǎn)對女兒抱有一份莫名的自信，相信她可以做好各種事情。吝易調(diào)侃道，正是這份“莫名的自信”，賦予了她“盲目的樂觀”。以至于在她有段時間怎么都無法獲得蛋白質(zhì)結(jié)晶時，想的卻是“如果我這么努力都做不出來，世界上應(yīng)該沒有人可以做出來”。結(jié)果沒多久就被“打臉”了。
這樣的吝易，笑起來總是格外舒展：“我的目標(biāo)是成為一個更好的人，做出可以讓自己驕傲的科研成果。長遠(yuǎn)來看，任何領(lǐng)域的興衰都是自然規(guī)律，很平常。能夠在風(fēng)云變幻中堅(jiān)持走自己認(rèn)為正確的路，不斷挑戰(zhàn)自己，挖掘更多的潛力，這種感覺簡直太棒了！”
或許正是這種性格，讓她得以免于“分離焦慮”，在生物相分離這個飽受爭議又充滿魅力的領(lǐng)域，快快樂樂地走下去。
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.05.045
https://doi.org/10.1038/s41589-022-01204-2
編輯：李華山
