清華新聞網(wǎng)4月9日電 在生命科學(xué)領(lǐng)域,，特別是在神經(jīng)科學(xué),、細胞生物學(xué)、病理學(xué)及發(fā)育生物學(xué)等子領(lǐng)域,，隨著多項生物技術(shù)如基因編碼熒光探針,、顯微技術(shù)和動物遺傳學(xué)改造技術(shù)的革命，科學(xué)家們擁有了史無前例的實時,、高精度,、高保真測量跨時空分子活動的科研手段，為進一步揭示生命奧秘,、造福人類奠定了堅實的基礎(chǔ),。然而，這一強有力的先進測量手段產(chǎn)生了海量并復(fù)雜的時空數(shù)據(jù),，如何提取并刻畫其中的復(fù)雜時空模式（如異質(zhì)性空間分布和多向傳播）,，正成為制約科研突破的新瓶頸。傳統(tǒng)人工分析效率低下,，現(xiàn)有分析技術(shù)與方法或因假設(shè)過于嚴苛而導(dǎo)致失真,，或因計算效率不足難以應(yīng)對空間時間高維大數(shù)據(jù)，亟需新的理論與手段,。
清華大學(xué)自動化系于國強教授課題組深耕該領(lǐng)域十余年,，鉆研其中的基礎(chǔ)理論與核心技術(shù)，近日終于有了突破性成果,，于4月8日在國際頂尖雜志《細胞》（Cell）主刊上合作發(fā)表了題為“量化分析分子時空信號的快速,、精準、通用計算平臺”（Fast, accurate, and versatile data analysis platform for the quantification of molecular spatiotemporal signals）的研究論文,，提出了時空統(tǒng)一的生物分子信號分析理論,，并開發(fā)了基于該理論的開源智能計算平臺AQuA2。
圖1.AQuA2流程圖與主要技術(shù)創(chuàng)新
該成果的關(guān)鍵突破是提出了時空統(tǒng)一的理論框架,，攻克了事件分解這一核心技術(shù),，使得生命分子信號如鈣信號和多巴胺信號在時間和空間兩個不同的層面上得到統(tǒng)一的分析，無論是分子信號的空間變化還是時間上的動態(tài)過程,，都可以得到準確靈活的檢測與量化,。該成果的突破也依賴于近年來人工智能與機器學(xué)習(xí)技術(shù)的進展。為了應(yīng)對低信噪比環(huán)境和更龐大的數(shù)據(jù)規(guī)模,，AQuA2采用了包含概率統(tǒng)計理論與先進機器學(xué)習(xí)算法在內(nèi)的策略,。譬如,，序統(tǒng)計理論被用來刻畫閾值操作帶來的統(tǒng)計偏差，從而提高低信噪比狀況下的魯棒性,。研究團隊開發(fā)了雙向推送線性組件操作算法（bidirectional pushing with linear component operations,，BILCO）等先進方法，使得AQuA2能夠在不犧牲精度的情況下顯著提高檢測效率,，運行速度提高約2倍,，計算機內(nèi)存使用效率提高約10倍。AQuA2引入了共識功能單元（consensus functional unit,，CFU）的概念來集成基于感興趣區(qū)域和基于事件的方法,。如果一個空間區(qū)域產(chǎn)生重復(fù)的信號事件，它更有可能是一個功能單元,，這種區(qū)域稱為CFU,。CFU的提出，很好地結(jié)合了區(qū)域和事件定義,，比感興趣區(qū)域提供了更大的靈活性,，允許信號具有不同的大小、形狀和傳播模式,，同時保持一致的空間基礎(chǔ),。這一改動通過利用基于感興趣區(qū)域和基于事件的方法的優(yōu)勢，促進更深層次的生物學(xué)見解,。此外,，引入CFU使得AQuA2能夠分析不同生物傳感器記錄的信號之間的相互作用。
值得一提的是,，人工智能與機器學(xué)習(xí)技術(shù)的進展促進了前沿科研問題的有效解決,，同時，前沿科研問題也為先進人工智能技術(shù)的發(fā)展提供了沃土,，豐富了人工智能技術(shù)寶庫,。例如，上文提到研究團隊新開發(fā)的BILCO就為多時間序列匹配這一典型人工智能問題提供了新的技術(shù)方案,。
圖2.AQuA2識別咖啡因?qū)Π唏R魚星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元信號模式的影響
研究團隊利用AQuA2進行了多項實驗,，驗證了其在復(fù)雜生物系統(tǒng)中的應(yīng)用價值。作為典型的發(fā)現(xiàn),，研究團隊展示了AQuA2如何識別神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞之間的藥物依賴性相互作用,，以及小鼠脊髓中不同的感覺運動信號傳播模式。
咖啡因作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑和腺苷受體阻滯劑/拮抗劑發(fā)揮作用,，影響神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的功能,，并在一定程度上調(diào)節(jié)大腦的內(nèi)部環(huán)境。檢測結(jié)果顯示了兩種狀態(tài)下的代表性信號,。在藥物狀態(tài)下,，其中一種模式反映了正常狀態(tài)，僅顯示神經(jīng)元信號,。這種模式可能反映了由于游泳行為引起的信號激活,。相反，在藥物狀態(tài)下的另一種模式顯示了星形膠質(zhì)細胞鈣信號,，通常伴隨著更大的神經(jīng)元信號,。這種獨特的大腦活動模式表明，由于咖啡因的加入,，整個大腦的動力學(xué)發(fā)生了變化,。
圖3.AQuA2揭示感覺和運動誘發(fā)的星形膠質(zhì)細胞鈣信號在小鼠脊髓中的傳播差異
脊髓在傳遞感覺信息、協(xié)調(diào)運動和觸發(fā)反射動作方面具有關(guān)鍵功能,。在脊髓內(nèi),，單個板層包含獨特的神經(jīng)元群體，表現(xiàn)出獨特的連接模式,，并發(fā)揮專門的功能作用,。AQuA2分析了小鼠脊髓中感覺誘發(fā)和運動誘發(fā)的星形膠質(zhì)細胞鈣信號傳播差異。研究結(jié)果表明,，外周感覺刺激和運動動作參與了不同脊髓板的神經(jīng)回路,，這一發(fā)現(xiàn)對于星形膠質(zhì)細胞如何調(diào)節(jié)脊髓神經(jīng)回路活動或可塑性具有重要意義。
AQuA2可以對多種信號進行量化,，既包括多種生物傳感器,、細胞類型、器官,、動物模型的數(shù)據(jù),，也包含不同顯微鏡技術(shù)和成像方法獲得的數(shù)據(jù)，并且可以在分析的基礎(chǔ)上得到一定的生物學(xué)啟發(fā),。AQuA2提供了開源的MATLAB軟件包,、Fiji插件和Web云服務(wù)，能夠滿足開發(fā)和使用的需求,。這些版本都配備了用戶友好的圖形界面,，兼容處理二維、三維和雙色數(shù)據(jù),，并且允許用戶結(jié)合生物學(xué)意義自定義參數(shù),。AQuA2的端到端特性將極大方便科學(xué)家們的實驗分析過程，同時極大程度上保留了研究人員對算法進行二次開發(fā)的可能性,。
這一科研進展不僅是提供了一個開源實用技術(shù)工具AQuA2,，具有多應(yīng)用場景、高準確度,、高運行效率,、對用戶更加友好的特性,。更重要的是，該成果為連接微觀分子活動與宏觀生命現(xiàn)象的提供了重要的理論橋梁,。它能夠很大程度上便利我們從生物分子的動態(tài)變化的角度研究神經(jīng)系統(tǒng),、免疫反應(yīng)、代謝調(diào)控等重要生命過程,，在時空范疇上對生命過程做一個更精準深入的了解,，為精準醫(yī)療、智能藥物開發(fā)等臨床應(yīng)用提供關(guān)鍵技術(shù)支撐,。
該研究由清華大學(xué)自動化系于國強課題組,，美國霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所（HHMI Janelia）米沙·阿倫斯（Misha Ahrens）課題組，美國索爾克生物研究所（Salk Institute）阿克塞爾·尼默揚（Axel Nimmerjahn）課題組,，英國愛丁堡大學(xué)大衛(wèi)·萊昂斯（David A. Lyons）課題組,，美國加州大學(xué)洛杉磯分校基拉·波斯坎澤（Kira E.Poskanzer）課題組，清華大學(xué)生命學(xué)院時松海課題組和復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院鄧菡菲課題組共同合作完成,。其中于國強為第一通訊作者,，米沙·阿倫斯（Misha Ahrens）和阿克塞爾·尼默揚（Axel Nimmerjahn）為共同通訊作者。研究得到國家自然科學(xué)基金的資助,。
文章鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.012
供稿：自動化系
編輯：李華山
審核：郭玲
