清華新聞網(wǎng)3月25日電 免疫系統(tǒng)并非“性別中立”，男性和女性在免疫反應上存在顯著差異,，這種差異影響著我們對疾病的易感性,、治療反應以及整體健康狀況。研究發(fā)現(xiàn),，精神壓力對外周免疫系統(tǒng)的抑制作用也存在明顯的性別差異,，雄性小鼠對壓力刺激更敏感。當受到精神壓力刺激時,，機體會啟動一系列應激反應,，包括下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的激活，HPA軸的激活會導致糖皮質(zhì)激素水平升高,，進而引發(fā)免疫細胞凋亡和免疫器官萎縮,。研究觀察到,，在相同程度的壓力刺激下,，雄性小鼠會出現(xiàn)更嚴重的免疫細胞凋亡和免疫器官萎縮，但其背后的機制尚不明確,。
3月19日,，北京生命科學研究所/清華大學生物醫(yī)學交叉研究院王曉東實驗室在《美國國家科學院院刊》（PNAS）在線發(fā)表題為“促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）神經(jīng)元中的雄激素受體介導抑制性胸腺萎縮的兩性二態(tài)性”（Androgen receptors in corticotropin-releasing hormone (CRH) neurons mediate the sexual dimorphism in restraint-induced thymic atrophy）的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)小鼠下丘腦CRH神經(jīng)元表達雄激素受體（AR）,，雄性小鼠受體在壓力刺激下釋放的雄激素會激活這些表達AR的CRH神經(jīng)元,，增強HPA軸的興奮性，導致糖皮質(zhì)激素釋放增加,，從而引發(fā)更劇烈的免疫細胞凋亡,。該研究從壓力反應的內(nèi)分泌調(diào)控角度，為神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)中的性別差異提供了重要見解,。
束縛應激（Restraint Stress）是一種常用的小鼠精神壓力刺激模型,，通過將小鼠置于密閉且通風良好的裝置中限制其自由活動，對其造成精神壓力,，但不產(chǎn)生生理傷害,。束縛應激會激活小鼠的HPA軸,，促使腎上腺釋放糖皮質(zhì)激素，進而誘導免疫細胞凋亡,，導致胸腺,、脾臟和淋巴結等免疫器官萎縮。研究發(fā)現(xiàn),，在相同程度的束縛應激刺激下,，雄性小鼠比雌性小鼠表現(xiàn)出更劇烈的免疫細胞凋亡。通過測量血清糖皮質(zhì)激素水平,，研究人員發(fā)現(xiàn)雄性小鼠在應激后釋放的糖皮質(zhì)激素濃度更高,，表明該性別差異源于壓力激素釋放水平的不同。
進一步研究發(fā)現(xiàn),，雄激素對束縛應激誘導的糖皮質(zhì)激素釋放具有正向調(diào)節(jié)作用,。摘除睪丸的雄性小鼠，其雄激素釋放受到抑制,，束縛應激后糖皮質(zhì)激素的釋放量也會顯著降低,。而注射雄激素二氫睪酮（DHT）后，HPA軸活動增強,，表現(xiàn)為下丘腦神經(jīng)元激活以及糖皮質(zhì)激素釋放增加,。由此說明雄激素對于HPA軸的活動具有促進作用。
通過免疫熒光染色,，研究人員發(fā)現(xiàn)下丘腦中分泌促腎上腺激素釋放激素的神經(jīng)元（CRH神經(jīng)元）表達雄激素受體（AR）,，并且DHT能夠激活這些神經(jīng)元。電生理實驗進一步證實,，DHT可以增強CRH神經(jīng)的興奮性（圖1）,。由此說明，雄激素通過激活AR+CRH神經(jīng)元來調(diào)節(jié)HPA軸的活動,。
圖1.DHT激活CRH神經(jīng)元,；DHT：二氫睪酮；ENZA：Enzalutamide,，雄激素受體拮抗劑
為了驗證CRH神經(jīng)元中AR的作用,，研究人員對CRH神經(jīng)元中的AR進行了條件性敲除。結果顯示,，在AR條件性敲除的小鼠中,，DHT誘導的HPA軸激活受到了抑制，束縛應激誘導的免疫細胞凋亡中的性別差異也被消除,，進一步證實了AR+CRH神經(jīng)元在性別差異調(diào)節(jié)中的關鍵作用,。
綜上所述，研究發(fā)現(xiàn)束縛應激誘導的免疫細胞凋亡和免疫器官萎縮存在顯著的性別差異,，雄性小鼠的免疫系統(tǒng)對于壓力刺激更為敏感,。這是由于雄激素通過激活表達雄激素受體的CRH神經(jīng)元,，增強HPA軸的活動，促進糖皮質(zhì)激素釋放,，進而引發(fā)更劇烈的免疫細胞凋亡（圖2）,。該研究揭示了大腦中雄激素信號與免疫抑制之間的聯(lián)系，為壓力反應的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控提供了重要見解,，也為壓力狀態(tài)下免疫活動的性別差異研究提供了新的思路,。
圖2.束縛應激誘導免疫細胞凋亡的性別差異機制示意圖
王曉東研究員為論文的通訊作者，王曉東實驗室2019級博士生孟雨桐為論文的第一作者,。其他作者還包括曹鵬實驗室2021級博士生李亞寧,、博士后谷華婷，王曉東實驗室2022級本科生陳子堯和崔曉陽,。研究得到國家自然科學基金委,、清華大學生物醫(yī)學交叉研究院以及北京生命科學研究所的資助。
原文鏈接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2426107122
供稿：生物醫(yī)學交叉研究院
編輯：李華山
審核：郭玲
