清華新聞網(wǎng)3月13日電 生物的一生伴隨著各種各樣的壓力，應(yīng)激性是生物的本質(zhì)特征之一,。大腦是脊椎動(dòng)物感知和調(diào)控壓力的中樞,，目前業(yè)界對(duì)神經(jīng)元如何在細(xì)胞層面初始地感知并轉(zhuǎn)導(dǎo)壓力信號(hào)仍然缺乏清晰的認(rèn)知。對(duì)此的研究有助于理解神經(jīng)元在壓力響應(yīng)中的細(xì)胞學(xué)機(jī)制,，并為焦慮癥,、抑郁癥等神經(jīng)精神疾病防治提供新理論。
初級(jí)纖毛是以微管為基礎(chǔ)的,、突出于細(xì)胞表面的微小的細(xì)胞結(jié)構(gòu),，廣泛存在于脊椎動(dòng)物非分裂的細(xì)胞上。初級(jí)纖毛被認(rèn)為是細(xì)胞的天線,，感知胞外信號(hào)并通過(guò)下游通路調(diào)控細(xì)胞的行為和功能,。人們?cè)?0多年前就已在哺乳動(dòng)物大腦皮層神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)初級(jí)纖毛結(jié)構(gòu)，但至今對(duì)其識(shí)別的胞外信號(hào)及信號(hào)通路缺乏認(rèn)知,。
3月7日,，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院,、北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心,、新基石科學(xué)實(shí)驗(yàn)室時(shí)松海課題組在《神經(jīng)元》（Neuron）雜志上在線發(fā)表了題為“前額葉皮層神經(jīng)元初級(jí)纖毛的蛋白激酶A信號(hào)調(diào)控小鼠壓力”（Primary ciliary protein kinase A activity in the prefrontal cortex modulates stress in mice）的研究性文章,。研究首次揭示了小鼠前額葉皮層興奮性神經(jīng)元上的初級(jí)纖毛調(diào)控動(dòng)物壓力的新機(jī)制。
該研究通過(guò)觀察大腦神經(jīng)元初級(jí)纖毛形態(tài),，發(fā)現(xiàn)兩種經(jīng)典的動(dòng)物壓力模型——慢性身體束縛壓力（CRS）及慢性社交挫敗壓力（CSDS）——均導(dǎo)致壓力相關(guān)腦區(qū)前額葉皮層（PFC）中神經(jīng)元初級(jí)纖毛的特異性增長(zhǎng),，提示了初級(jí)纖毛與動(dòng)物壓力間的關(guān)聯(lián)。為了深入解析該關(guān)聯(lián),，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)Cre/LoxP系統(tǒng)特異性敲除成熟小鼠大腦皮層興奮性神經(jīng)元中調(diào)控初級(jí)纖毛發(fā)生的關(guān)鍵蛋白CEP83,，構(gòu)建初級(jí)纖毛缺失模型。纖毛缺失小鼠具有正常的大腦皮層結(jié)構(gòu),、社交行為和學(xué)習(xí)記憶功能,，但表現(xiàn)出焦慮水平和急性壓力響應(yīng)水平的顯著下降。此外,，慢性壓力可誘導(dǎo)野生型小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為,，而纖毛缺失小鼠則表現(xiàn)出對(duì)慢性壓力的抵抗，表現(xiàn)出抗抑郁樣特性,。為了進(jìn)一步證明初級(jí)纖毛功能對(duì)小鼠壓力調(diào)控的重要性,，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)特異性敲除另一個(gè)初級(jí)纖毛組裝關(guān)鍵蛋白TTBK2，構(gòu)建了第二種纖毛缺失小鼠品系,。在該小鼠中,，同樣觀察到急性和慢性壓力響應(yīng)水平的顯著下降，進(jìn)一步表明神經(jīng)元初級(jí)纖毛參與了動(dòng)物壓力的感知和調(diào)控,。
為闡明神經(jīng)元初級(jí)纖毛的功能機(jī)制,，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)小鼠的壓力激素皮質(zhì)酮可類似地引起PFC神經(jīng)元初級(jí)纖毛的顯著增長(zhǎng)，而慢性皮質(zhì)酮注射引起的抑郁樣行為及PFC興奮性神經(jīng)元可興奮性的降低均依賴于初級(jí)纖毛的完整性,。為確定PFC的核心作用,，該研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)重組腺相關(guān)病毒，選擇性敲除PFC興奮性神經(jīng)元中的初級(jí)纖毛,，復(fù)現(xiàn)了小鼠壓力相關(guān)行為改變,，而在感覺(jué)皮層特異敲除初級(jí)纖毛則不改變小鼠的相關(guān)行為。最后,，該團(tuán)隊(duì)通過(guò)初級(jí)纖毛定位的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）探針,，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)酮可引起PFC神經(jīng)元初級(jí)纖毛內(nèi)cAMP水平的上升，而特異性抑制cAMP的下游蛋白激酶A（PKA）信號(hào)則引起小鼠壓力響應(yīng)的下降以及抗抑郁樣行為,。這些結(jié)果表明小鼠PFC興奮性神經(jīng)元的初級(jí)纖毛通過(guò)cAMP/PKA信號(hào)通路感知壓力激素皮質(zhì)酮,，介導(dǎo)小鼠壓力相關(guān)的神經(jīng)元活動(dòng)調(diào)控，影響行為學(xué)表型的新功能,。
前額葉皮層神經(jīng)元初級(jí)纖毛的蛋白激酶A信號(hào)調(diào)控小鼠壓力
研究填補(bǔ)了對(duì)成熟大腦皮層中神經(jīng)元初級(jí)纖毛功能認(rèn)知的空白,，并為理解動(dòng)物壓力感知和抑郁樣行為的形成過(guò)程開(kāi)拓了新的方向。
清華大學(xué)“水木學(xué)者”楊嘉俊博士為論文第一作者，生命科學(xué)學(xué)院教授時(shí)松海為論文通訊作者,，結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心研究員史航為共同通訊作者,。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2020級(jí)博士生董穎杰、劉捷為研究作出了重要貢獻(xiàn),，生命科學(xué)學(xué)院2018級(jí)博士生彭榆瑋,、2020級(jí)博士生王玎、2021級(jí)博士生李磊,、2018級(jí)博士生胡筱箐,、2024級(jí)博士生黎進(jìn)峰和助理研究員馬健參與了研究工作。中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院生物醫(yī)學(xué)光學(xué)中心研究員儲(chǔ)軍和王亮博士為研究提供了珍貴的cAMP熒光探針G-Flamp3,。研究得到科技創(chuàng)新2030—“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目,、國(guó)家自然科學(xué)基金委創(chuàng)新群體項(xiàng)目、北京市卓越青年科學(xué)家計(jì)劃,、北京市科技委員會(huì)科技計(jì)劃,、北京腦科學(xué)與類腦研究所與新基石研究員等項(xiàng)目的資助。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.02.002
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
