清華新聞網(wǎng)12月13日電 在藥物化學研究中,，根據(jù)“逃離平面”概念,，提高sp3雜化碳的比例和手性碳的數(shù)目可以增加候選藥物分子的復(fù)雜性,，從而提高其臨床成功率；因此三維（3D）,、飽和的,、橋環(huán)類化合物在藥物化學中受到廣泛關(guān)注，其中BCHs能夠作為多種不同取代苯基的生物電子等排體,；然而,，目前手性BCHs的合成方法尚未得到充分研究，且手性BCHs替代生物活性分子（或小分子藥物）中的苯環(huán)及其生物活性研究還未見文獻報道（圖1）,。
圖1.文章的研究背景
針對這一挑戰(zhàn),，清華大學深圳國際研究生院生物醫(yī)藥與健康工程研究院林進順團隊與南方科技大學劉心元團隊攜手發(fā)展了路易斯酸催化雙環(huán)[1.1.0]丁烷（BCB）分別與香豆素、2-吡喃或色酮等的不對稱分子間[2π + 2σ]環(huán)加成反應(yīng),，以優(yōu)秀的對映/非對映/區(qū)域選擇性合成了結(jié)構(gòu)多樣的,、具有鄰位的三級-四級碳手性中心的、1,2,3,4-四取代的BCHs,。在該反應(yīng)中,，手性雙噁唑啉配體的引入可以有效抑制副反應(yīng)、能顯著地減少外消旋的背景反應(yīng),，并精確調(diào)控反應(yīng)活性以及區(qū)域,、對映和非對映選擇性，所得的手性BCHs可以替代抗腫瘤藥物Sonidegib和非肽類小分子PD-1/PD-L1抑制劑BMS-202中的苯環(huán),，并合成了這兩個生物活性分子的手性類似物BCHex-Sonidegib和BCHex-BMS-202（圖2）,。
圖2.文章內(nèi)容概況
研究團隊接著評估了BCHex-Sonidegib和BCHex-BMS-202的理化性質(zhì)和藥理學特性（圖3），結(jié)果顯示,，與陽性對照Sonidegib和BMS-202相比,，BCHex-Sonidegib和BCHex-BMS-202表現(xiàn)出更好的溶解性和代謝穩(wěn)定性；同時,，它們表現(xiàn)出與陽性對照Sonidegib和BMS-202相當?shù)目鼓[瘤活性（MTT）（表1）,，在正常的肝臟細胞中表現(xiàn)出更低的毒性，且能誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡和抑制腫瘤細胞的克隆形成（圖4）,。這項研究工作是國際上首次利用手性1,2,3-三取代的BCHs替代1,2,3-三取代的苯環(huán),，突顯了手性多取代BCHs作為苯環(huán)生物電子等排體在藥物化學中的潛在應(yīng)用。
圖3.化合物的理化性質(zhì)參數(shù)
表1.化合物對人類腫瘤細胞系和正常肝細胞的抗腫瘤活性
圖4.化合物抑制腫瘤細胞A549的克隆形成
相關(guān)研究成果以“路易斯酸催化雙環(huán)[1.1.0]丁烷的不對稱[2π+2σ]環(huán)加成反應(yīng)：高效合成多取代雙環(huán)[2.1.1]己烷作為手性生物電子等排體”（Catalytic Intermolecular Asymmetric [2π + 2σ] Cycloadditions of Bicyclo[1.1.0]butanes: Practical Synthesis of Enantioenriched Highly Substituted Bicyclo[2.1.1]hexanes）為題,，于12月3日發(fā)表于《美國化學會志》（Journal of the American Chemical Society）,。
清華大學深圳國際研究生院生物醫(yī)藥與健康工程研究院/省部共建腫瘤化學基因組學國家重點實驗室為研究論文的第一完成單位。論文通訊作者為清華大學深圳國際研究生院林進順講師,、南方科技大學劉心元教授,，清華大學深圳國際研究生院的2021級碩士研究生李英杰、2022級碩士生吳志龍,，南方科技大學顧強帥副教授和深圳灣實驗室樊婷婷副研究員為共同第一作者,。研究得到深圳市科技創(chuàng)新委員會,、廣東省創(chuàng)新計劃項目和深圳灣實驗室科研啟動基金等的支持。
論文鏈接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c10968
供稿：深圳國際研究生院
編輯：李華山
審核：郭玲
