清華大學(xué)顏寧研究組取得生命科學(xué)基礎(chǔ)研究重大突破
在世界上首次揭示人源葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1的晶體結(jié)構(gòu)
清華新聞網(wǎng)6月6日電（記者 顧淑霞）清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院顏寧教授研究組在世界上首次解析了人源葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1的晶體結(jié)構(gòu)，初步揭示其工作機(jī)制以及相關(guān)疾病的致病機(jī)理，在人類(lèi)攻克癌癥、糖尿病等重大疾病的探索道路上邁出了極為重要的一步。該成果以長(zhǎng)文的形式發(fā)表在6月5日正式出版的英國(guó)《自然》雜志上。論文通訊作者為顏寧，共同第一作者為清華大學(xué)博士后鄧東，在讀博士生徐超、吳建平及本科生孫鵬程。
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圖為實(shí)驗(yàn)成果效果圖。
該成果在5月18日由《自然》雜志在線發(fā)表后，立刻受到國(guó)際學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注和高度評(píng)價(jià)，充分肯定這是一項(xiàng)“具有里程碑意義”的重大科學(xué)成就。2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主、斯坦福大學(xué)教授布萊恩?科比爾卡（Brian Kobilka）評(píng)價(jià)說(shuō)：“要針對(duì)人類(lèi)疾病開(kāi)發(fā)藥物，獲得人源轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)構(gòu)至關(guān)重要。對(duì)于GLUT1的結(jié)構(gòu)解析本身是極富挑戰(zhàn)、極具風(fēng)險(xiǎn)的工作，因此這是一項(xiàng)偉大的成就。”美國(guó)科學(xué)院院士、美國(guó)人文與科學(xué)院院士、加州大學(xué)洛杉磯分校教授、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白研究專家羅納德?魁百克（RonaldKaback）表示：“人們終于首次成功解析了人源膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在原子分辨率水平上的晶體結(jié)構(gòu)，這是50年以來(lái)的一項(xiàng)重大成就。”人體GLUT1基因序列鑒定者、美國(guó)科學(xué)院院士、美國(guó)人文與科學(xué)院院士、麻省理工學(xué)院資深教授哈維?羅德士（Harvey Lodish）認(rèn)為，這是一項(xiàng)極其重要的工作，并且表示將把這一重大成果加入到他正在編寫(xiě)的《分子細(xì)胞生物學(xué)》（Molecular Cell Biology）經(jīng)典教科書(shū)第八版之中。
圖為GLUT1的工作模型。
葡萄糖是地球上各種生物最重要、最基本的能量來(lái)源，也是人腦和神經(jīng)系統(tǒng)最主要的供能物質(zhì)。據(jù)估算，大腦平均每天消耗約120克葡萄糖，占人體葡萄糖總消耗量的一半以上。葡萄糖代謝的第一步就是進(jìn)入細(xì)胞，但親水的葡萄糖溶于水，而疏水的細(xì)胞膜就像一層油，因此，葡萄糖自身無(wú)法穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，必須依靠轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白這個(gè)“運(yùn)輸機(jī)器”來(lái)完成。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白鑲嵌于細(xì)胞膜上，如同在疏水的細(xì)胞膜上開(kāi)了一扇一扇的門(mén)，能夠?qū)⑵咸烟菑募?xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)。
圖為顏寧在做實(shí)驗(yàn)。
GLUT1幾乎存在于人體每一個(gè)細(xì)胞中，是大腦、神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉等組織器官中最重要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，對(duì)于維持人的正常生理功能極為重要，其功能異常對(duì)人體健康的影響體現(xiàn)在兩個(gè)方面：一方面，GLUT1功能完全缺失將致死，功能部分缺失會(huì)使細(xì)胞對(duì)葡萄糖吸收不足而導(dǎo)致大腦萎縮、智力低下、發(fā)育遲緩、癲癇等系列疾病，同時(shí)也會(huì)因葡萄糖不能及時(shí)為人體利用消耗而導(dǎo)致血糖濃度的異常升高。另一方面，GLUT1在癌細(xì)胞的新陳代謝過(guò)程中也發(fā)揮著重要功能。癌細(xì)胞需要消耗超量葡萄糖才能維持其生長(zhǎng)擴(kuò)增，GLUT1在細(xì)胞中顯著過(guò)量往往意味著有癌變發(fā)生。因此，如能研究清楚GLUT1的組成、結(jié)構(gòu)和工作機(jī)理，就有可能通過(guò)調(diào)控它實(shí)現(xiàn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的人工干預(yù)，既可以增加正常細(xì)胞內(nèi)葡萄糖供應(yīng)達(dá)到治療相關(guān)疾病的目的，又可以通過(guò)阻斷對(duì)癌細(xì)胞的葡萄糖供應(yīng)從而“餓死癌細(xì)胞”。
人類(lèi)對(duì)葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的研究已有約100年的歷史。1977年第一次從紅細(xì)胞里分離出了轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的蛋白質(zhì)GLUT1，在1985年鑒定出GLUT1的基因序列。在此之后，獲取GLUT1的三維結(jié)構(gòu)從而真正認(rèn)識(shí)其轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理就成為該領(lǐng)域最前沿、也最困難的研究熱點(diǎn)。過(guò)去幾十年間，美國(guó)、日本、德國(guó)、英國(guó)等國(guó)的世界諸多頂尖實(shí)驗(yàn)室都曾經(jīng)或正在為此全力攻關(guān)，但始終未能成功。
圖為顏寧指導(dǎo)鄧東做實(shí)驗(yàn)。
從2009年開(kāi)始，顏寧團(tuán)隊(duì)就開(kāi)始GLUT1的研究。在5年的攻關(guān)過(guò)程中，他們大膽創(chuàng)新，在研究思路和實(shí)驗(yàn)技術(shù)上相繼獲得重要突破，最終成功獲得了GLUT1的晶體結(jié)構(gòu)，在結(jié)構(gòu)生物學(xué)的最前沿領(lǐng)域確立了中國(guó)的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。該成果不僅是針對(duì)GLUT1研究取得的重大突破，同時(shí)對(duì)于理解其他具有重要生理功能的糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理提供了重要的分子基礎(chǔ)，揭示了人體內(nèi)維持生命的基本物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程，對(duì)于人類(lèi)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)生命過(guò)程具有重要的指導(dǎo)意義。同時(shí),從應(yīng)用前景來(lái)看，依據(jù)解析得到的GLUT1的結(jié)構(gòu)信息，就可以對(duì)GLUT1進(jìn)行人工干預(yù)，作為相關(guān)疾病診斷或者藥物開(kāi)發(fā)的潛在靶點(diǎn)。
值得一提的是，這項(xiàng)具有里程碑意義的科研成果是由一個(gè)清華大學(xué)的年輕團(tuán)隊(duì)完成的。現(xiàn)年37歲的顏寧是我國(guó)生命科學(xué)領(lǐng)域杰出的青年科學(xué)家，2007年回到清華醫(yī)學(xué)院擔(dān)任教授至今，以通訊作者身份在《自然》、《科學(xué)》、《細(xì)胞》三大國(guó)際著名期刊上發(fā)表論文9篇，成果于2009、2012年兩次被美國(guó)《科學(xué)》雜志評(píng)選的年度十大科學(xué)進(jìn)展重點(diǎn)引用，并入選2012年中國(guó)科學(xué)十大進(jìn)展。第一作者鄧東博士為80后，他從清華大學(xué)博士畢業(yè)后剛剛開(kāi)始博士后的研究。三位共同第一作者都是90后，徐超、吳建平目前均為清華大學(xué)博士二年級(jí)學(xué)生，共同第一作者孫鵬程是生命學(xué)院2011級(jí)本科生，于大二加入其班主任顏寧實(shí)驗(yàn)室。此外，本科來(lái)自于清華化學(xué)生物基礎(chǔ)科學(xué)實(shí)驗(yàn)班、現(xiàn)為五年級(jí)博士研究生的閆創(chuàng)業(yè)和本科來(lái)自于清華數(shù)學(xué)物理基礎(chǔ)科學(xué)班、現(xiàn)為一年級(jí)博士生的胡名旭在這項(xiàng)研究中也作出了重要貢獻(xiàn)。
該研究獲得了自然科學(xué)基金委、科技部、清華大學(xué)-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心的經(jīng)費(fèi)支持。上海同步輻射光源（SSRF）為及時(shí)收集高質(zhì)量衍射數(shù)據(jù)提供了及時(shí)有效的保障。
附：清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院顏寧教授簡(jiǎn)介
顏寧，1977年出生，2000年獲清華大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)系學(xué)士學(xué)位；之后赴美國(guó)普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系師從著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家施一公，2004年獲博士學(xué)位，之后繼續(xù)在該校接進(jìn)行博士后研究，2007年博士后出站后受聘清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成為當(dāng)時(shí)清華大學(xué)最年輕的教授、博導(dǎo)，其在清華的研究主要致力于重要跨膜運(yùn)輸?shù)鞍准爸参锩撀渌崾荏w信號(hào)通路的結(jié)構(gòu)與功能機(jī)理研究，承擔(dān)和參與多項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目及2項(xiàng)科技部重大科學(xué)計(jì)劃項(xiàng)目。顏寧回到清華迄今發(fā)表學(xué)術(shù)論文30篇，其中自2009年以來(lái)作為通訊作者在三大國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）、《科學(xué)》（Science）、《細(xì)胞》（Cell）上發(fā)表學(xué)術(shù)論文9篇，成果于2009、2012年兩次被美國(guó)《科學(xué)》雜志評(píng)選的“年度十大科學(xué)進(jìn)展”重點(diǎn)引用， 2012年入選中國(guó)十大科學(xué)進(jìn)展。
顏寧2005年因?yàn)榻艹龅牟┦空撐难芯揩@得《科學(xué)》（Science/AAAS）和GE Healthcare評(píng)選的“青年科學(xué)家獎(jiǎng)”（北美地區(qū)）；回國(guó)后相繼獲得“貝時(shí)璋青年生物物理學(xué)家獎(jiǎng)”、中國(guó)優(yōu)秀青年科技工作者、談家楨生命科學(xué)創(chuàng)新獎(jiǎng)、中國(guó)青年女科學(xué)家獎(jiǎng)、藥明康德生命化學(xué)研究等獎(jiǎng)勵(lì)和榮譽(yù)。2012年獲得國(guó)家自然科學(xué)基金委“杰出青年科學(xué)基金”；2011年，顏寧教授成為美國(guó)霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究院（HHMI）評(píng)選的首屆28位國(guó)際青年科學(xué)家之一。2014年被《細(xì)胞》雜志選為全球40位年齡在40歲以下的杰出科學(xué)家之一。
顏寧的工作獲得了國(guó)內(nèi)外的廣泛認(rèn)可，她本人多次獲邀在Gordon Research Conferences、Cold Spring Harbor Asian Conferences、Biophysical Society Annual Meeting、Biomedical Transporter Conference等重要國(guó)際會(huì)議，以及美國(guó)普林斯頓大學(xué)、斯坦福大學(xué)、約翰霍普金斯大學(xué)，英國(guó)利茲大學(xué)等多所知名研究機(jī)構(gòu)做特邀學(xué)術(shù)報(bào)告。在2014年8月將于澳大利亞召開(kāi)的國(guó)際生物物理學(xué)會(huì)年會(huì)上，她獲邀作大會(huì)主題報(bào)告。她還被邀請(qǐng)組織2013和2015年冷泉港亞洲學(xué)術(shù)會(huì)議系列之膜蛋白主題會(huì)議。顏寧目前擔(dān)任國(guó)際著名期刊Cell Reports和Journal of Biological Chemistry（JBC）的編委。
視頻新聞?wù)堻c(diǎn)擊：http://tv.tsinghua.edu.cn/mcms/?p=3662&cat=2
編輯：欣研 襄樺
