清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院祁海小組在《自然》發(fā)文揭示高親和力抗體篩選生成新機(jī)制
為改善抗病毒抗體疫苗提供了一個(gè)可能操控的重要靶點(diǎn)
清華新聞網(wǎng)10月16日電 10月15日，《自然》期刊在線發(fā)表了清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院祁海課題組題為T-B-cell entanglement and ICOSL-driven feed-forward regulation of germinal centre reaction（T-B細(xì)胞糾纏互作以及ICOSL分子對(duì)生發(fā)中心的正反饋調(diào)控機(jī)制）的研究論文。這一研究揭示了機(jī)體在免疫應(yīng)答中逐步增高抗體親和力的新機(jī)制，闡明了重要免疫疾病相關(guān)分子ICOSL（誘發(fā)共刺激分子配體）在這一過程中的決定性作用，為改善抗病毒抗體疫苗提供了一個(gè)可能操控的重要靶點(diǎn)。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生劉丹和徐和平是文章的共同第一作者。
圖為通過雙光子顯微鏡實(shí)時(shí)觀察到的生發(fā)中心內(nèi)T細(xì)胞（綠色）與B細(xì)胞（紅色）糾纏互作時(shí)產(chǎn)生鈣信號(hào)（熱度圖）的情況（左：野生型B細(xì)胞；右：ICOSL缺陷的B細(xì)胞）。
抗體是保護(hù)機(jī)體抵抗病毒感染的最重要的免疫機(jī)制之一。以目前正在流行的埃博拉病毒、艾滋病病毒為例，通過疫苗誘導(dǎo)個(gè)體產(chǎn)生保護(hù)性抗體是最可能有效控制感染流行的方法。保護(hù)性抗體不但要能特異識(shí)別病毒的特征（抗原），還要能與抗原結(jié)合足夠緊密（親和力）才可能有效中和病毒。機(jī)體內(nèi)負(fù)責(zé)產(chǎn)生抗體的是B淋巴細(xì)胞。每一個(gè)B細(xì)胞只針對(duì)一個(gè)抗原產(chǎn)生抗體，而針對(duì)一個(gè)抗原可以有成百上千的B細(xì)胞來產(chǎn)生不同的抗體。過去的研究已經(jīng)表明，這些B細(xì)胞在免疫反應(yīng)中集中到一個(gè)被稱為“生發(fā)中心”的淋巴組織相互競(jìng)爭(zhēng)，使得只有那些親和力高的B細(xì)胞更好地增殖、存活，從而逐漸在產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞群（漿細(xì)胞）里占據(jù)優(yōu)勢(shì)。同在生發(fā)中心的濾泡型輔助T細(xì)胞，能夠產(chǎn)生促進(jìn)B細(xì)胞增殖、存活的細(xì)胞因子，是決定這種競(jìng)爭(zhēng)輸贏的主要因素。然而，過去人們并不清楚在生發(fā)中心里T細(xì)胞到底如何選擇高親和力的B細(xì)胞，不知道B細(xì)胞間看似隨機(jī)的競(jìng)爭(zhēng)是否其實(shí)有章可循，因而也就沒辦法在疫苗誘導(dǎo)保護(hù)性抗體過程中對(duì)親和力進(jìn)行干預(yù)。
圖為通過雙光子顯微鏡實(shí)時(shí)觀察到的生發(fā)中心內(nèi)T細(xì)胞（白色）更傾向與正常 （綠色）而不是ICOSL缺陷型（紅色）B細(xì)胞糾纏互作的情況。
通過使用一種可以在體內(nèi)直接觀察免疫反應(yīng)進(jìn)程的雙光子顯微活體成像技術(shù)，祁海小組用小鼠模型對(duì)生發(fā)中心里T、B細(xì)胞互作進(jìn)行了深入研究。他們發(fā)現(xiàn)，生發(fā)中心里的T-B細(xì)胞互作與其它組織部位不同，每次互作時(shí)間很短，但胞膜接觸面積很大，使T細(xì)胞可以通過這個(gè)接觸面迅速向B細(xì)胞胞吐傳遞預(yù)先已經(jīng)準(zhǔn)備好的促增殖、促存活的輔助信號(hào)。通過這種“糾纏”（entanglement）般短暫而頻繁的接觸，T細(xì)胞可以更容易鑒別哪些B細(xì)胞是高親和力的，使這些B細(xì)胞積攢更多輔助信號(hào)。他們還發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞表達(dá) ICOSL配體，通過刺激T細(xì)胞的ICOS受體促進(jìn)T細(xì)胞鈣響應(yīng)，進(jìn)而增大糾纏互作中T-B細(xì)胞的接觸面積和T細(xì)胞通過胞吐傳遞輔助信號(hào)的效率。更有趣的是，接收到更多輔助信號(hào)的B細(xì)胞會(huì)進(jìn)一步上調(diào)ICOSL，之后就更容易與T細(xì)胞糾纏互作，更容易獲得T細(xì)胞的輔助信號(hào)。于是，這種T-B細(xì)胞間互作的正反饋過程造就了生發(fā)中心B細(xì)胞群體的“馬太效應(yīng)”——高親和力B細(xì)胞得到更多抗原，與生發(fā)中心里T細(xì)胞糾纏互作得到更多輔助，表達(dá)更多ICOSL，進(jìn)而更有效地通過糾纏互作獲取更多輔助。當(dāng)這些研究者選擇性地從生發(fā)中心B細(xì)胞上剔除ICOSL，細(xì)胞間競(jìng)爭(zhēng)仍然存在，可富集高親和力細(xì)胞的選擇效果大打折扣，免疫應(yīng)答不再有效地產(chǎn)生高親和力抗體。這些結(jié)果證明了ICOSL分子驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞間互作正反饋循環(huán),揭示出細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)、選擇這看似隨機(jī)過程的內(nèi)在調(diào)節(jié)規(guī)律。更重要的是，過去我們幾乎不可能人為操控疫苗抗體親和力特性，而這項(xiàng)研究創(chuàng)造了通過調(diào)節(jié)ICOSL相關(guān)通路來實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的可能，為開發(fā)更有效的抗病毒中和抗體疫苗開辟了潛在的新方向。
祁海教授于2009年從美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院結(jié)束博士后研究后回到清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院任教。其實(shí)驗(yàn)室一直致力于體液免疫應(yīng)答調(diào)控及多細(xì)胞互作機(jī)制。繼2013年在《自然》報(bào)道濾泡型輔助T細(xì)胞形成的新機(jī)制后，這一新成果是他對(duì)其領(lǐng)域研究的又一重要貢獻(xiàn)。該研究得到了科技部973、自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目等科研基金的支持。
文章鏈接：http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature13803.html
供稿：醫(yī)學(xué)院 編輯：蕾蕾
