聚焦新型冠狀病毒肺炎疫情:清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院專家訪談
引言:自2019年12月以來,武漢等地暴發(fā)的新型冠狀病毒肺炎疫情牽動(dòng)人心。社會(huì)各界人士,特別是一線醫(yī)務(wù)、疾控和科研人員,為抗擊新型冠狀病毒夙興夜寐,正在做出艱苦卓越的努力。控制新型冠狀病毒肺炎流行必須集中力量、綜合施策,離不開正確高效的領(lǐng)導(dǎo)指揮、全民參與的群防群治,也有賴于充分發(fā)揮科學(xué)研究的優(yōu)勢(shì)。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院有一支長期活躍在傳染病研究一線的科研隊(duì)伍。在此,我們采訪了其中的五位教授,從他們各自的研究領(lǐng)域,分析新型冠狀病毒肺炎的發(fā)展態(tài)勢(shì)、目前科學(xué)研究的重點(diǎn)和難點(diǎn),為更快、更有效地遏制疾病的流行貢獻(xiàn)智慧和力量。
訪談的問題從宏觀到微觀逐一展開,涉及新型冠狀病毒肺炎的流行特征、致病機(jī)理、病毒的感染與進(jìn)入細(xì)胞機(jī)制、新藥和疫苗的研發(fā)等多個(gè)領(lǐng)域。本次接受訪談的五位教授以及他們的研究領(lǐng)域如下(按照回答問題的先后順序排列):
程峰教授:致力于重大傳染病的防控技術(shù)政策及人口遷徙與健康關(guān)聯(lián)研究。
程功教授:致力于蚊媒病毒傳染病致病傳播機(jī)理及抗病毒免疫研究。
向燁教授:致力于重要致病病毒如埃博拉、SARS、寨卡等組裝、復(fù)制與侵染機(jī)制研究。
饒子和院士:致力于開展新發(fā)、再發(fā)人類疾病病原體的藥物靶點(diǎn)蛋白復(fù)合體研究等。
張林琦教授:致力于艾滋病等人類重大病毒性傳染病的致病機(jī)理、抗病毒藥物抗體和疫苗研究。
以下為訪談原文:
1、去年年底起,新型冠狀病毒肺炎在武漢暴發(fā)流行并傳播到其他省份和國家。從流行病學(xué)角度來看,這類新型傳染病最有效的防控措施是什么?當(dāng)前面臨的最大挑戰(zhàn)是什么?2003年SARS暴發(fā)的防治經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)對(duì)這次新型冠狀病毒的防控有何借鑒意義?
程峰教授:
傳染病流行脫離不了三個(gè)基本環(huán)節(jié),即傳染源、傳播途徑和易感人群。能夠散播病原體的人或動(dòng)物就是傳染源。傳播途徑是病原體離開傳染源到達(dá)健康人所經(jīng)過的途徑,如空氣傳播、飲食傳播、生物媒介傳播等。易感人群是指對(duì)某種傳染病缺乏免疫力而容易感染該病的人群。任何針對(duì)這三個(gè)環(huán)節(jié)的有效措施就可以阻止傳染病的傳播。從2019年12月8日武漢出現(xiàn)第一例“不明原因肺炎”到診斷“新型冠狀病毒肺炎”的過程中,人們對(duì)病原體2019-nCoV病毒逐步有了認(rèn)知。在新型冠狀病毒肺炎暴發(fā)流行之時(shí),最有效的防控措施是發(fā)現(xiàn)疑似病人和密切接觸者,確診病人和病毒攜帶者,并通過隔離、消毒和個(gè)人防護(hù)等措施來阻斷傳播途徑。當(dāng)前防控面臨的最大挑戰(zhàn)是盡快摸清病人底數(shù),發(fā)現(xiàn)輕微癥狀或根本沒有癥狀的感染者,之后進(jìn)行隔離治療。
2002年11月16日,廣東佛山發(fā)現(xiàn)第一例嚴(yán)重急性呼吸綜合征(Severe Acute Respiratory Syndrome ,SARS)患者 ,這種新型冠狀病毒流行隨后引發(fā)了2003年非典型性肺炎暴發(fā)危機(jī),病毒傳播到32個(gè)國家,感染8454人,死亡810人,直至2003年6月15日在中國內(nèi)地實(shí)現(xiàn)確診病例、疑似病例、既往疑似轉(zhuǎn)確診病例數(shù)均為零的“三零”紀(jì)錄。非典危機(jī)告誡人們,在文明高度發(fā)展的今天,現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)也很難迅速掌控烈性傳染病的流行規(guī)律,防控傳染病需要跨學(xué)科、跨領(lǐng)域、跨國界的真誠合作以及強(qiáng)有力的領(lǐng)導(dǎo)力。
2.這次發(fā)現(xiàn)的新型冠狀病毒肺炎在短時(shí)間內(nèi)快速傳播,有些感染者的癥狀相對(duì)較輕,但一部分的病人比較嚴(yán)重,甚至有死亡的危險(xiǎn)。我們對(duì)這個(gè)新型冠狀病毒的致病和傳播機(jī)理有什么認(rèn)識(shí)嗎?有沒有更早和更有效的診斷方法?
程功教授:
據(jù)研究顯示,本次新型冠狀病毒與蝙蝠冠狀病毒有96%的同源性,但是與我們已知的SARS冠狀病毒同源性僅為79%,與MERS同源性更低,說明新型冠狀病毒很可能是來自于野生動(dòng)物。由于是一個(gè)動(dòng)物來源的病毒,人體免疫系統(tǒng)此前對(duì)這類動(dòng)物病毒完全陌生、沒有任何免疫記憶,這也導(dǎo)致人群對(duì)這個(gè)病毒普遍易感,這是病毒在人群中快速傳播的主要原因。
不同感染者的臨床表征存在較大差異。根據(jù)目前統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),重癥或死亡病人多是有基礎(chǔ)疾病的老年患者,而輕癥患者中年輕人居多。導(dǎo)致這種臨床差異的原因很多,我列舉兩點(diǎn):(1)免疫原因。一般老年人的免疫系統(tǒng)較年輕人弱,感染病毒后免疫系統(tǒng)響應(yīng)慢,病毒在體內(nèi)快速增繁殖引起重癥感染;而年輕人一般免疫系統(tǒng)建全,在病毒感染后可快速產(chǎn)生中和抗體及細(xì)胞免疫清除病毒。(2)遺傳差異。以病毒受體為例,目前已知新型冠狀病毒的受體是ACE2,這個(gè)蛋白在人體呼吸道及肺部有大量表達(dá)。但是,這個(gè)蛋白的表達(dá)量在個(gè)體之間有差異,其蛋白序列及性質(zhì)在個(gè)體之間也可能存在差異,這些遺傳差異可能導(dǎo)致不同人對(duì)病毒易感性不同,進(jìn)而導(dǎo)致感染后臨床表征不同。
這個(gè)病毒增殖較快,在感染期,病人口鼻腔分泌物、肺部灌洗液、血清中會(huì)存在病毒,可通過檢測(cè)病毒核酸來檢測(cè)病毒。目前的檢測(cè)手段應(yīng)該可滿足早期檢測(cè)的需要,但新型冠狀病毒的特點(diǎn)是潛伏期長,感染者可長時(shí)間無癥狀傳播病毒。因此,利用現(xiàn)有技術(shù)對(duì)潛在及疑似感染人群進(jìn)行更廣泛篩查對(duì)于疫情防控尤為重要。
3. 我國科學(xué)家已經(jīng)從感染者身上成功分離出新型冠狀病毒,并初步判定為新型冠狀肺炎的病原體。我們對(duì)這個(gè)病毒的結(jié)構(gòu)特征和侵染特點(diǎn)有什么了解? 與前幾年發(fā)現(xiàn)的SARS和MERS(中東呼吸綜合癥冠狀病毒)有什么區(qū)別?這些知識(shí)對(duì)我們防控傳播,特別是藥物和疫苗的研發(fā)有什么重要作用?
向燁教授:
從對(duì)已分離病毒的初步表征結(jié)果來看,新型冠狀病毒與SARS冠狀病毒高度相似,都是不規(guī)則形態(tài)囊膜病毒,這類病毒囊膜上都有明顯的突刺伸出,這些伸出的突刺加上整個(gè)囊膜整體形狀如皇冠一樣,這也是它們被叫做冠狀病毒的原因。冠狀病毒囊膜上的突刺是病毒編碼的糖蛋白形成,這些在囊膜表面上的糖蛋白在病毒侵染宿主細(xì)胞過程中起到關(guān)鍵作用,主要參與宿主細(xì)胞表面受體分子的識(shí)別,以及介導(dǎo)病毒釋放其遺傳物質(zhì)到宿主細(xì)胞內(nèi)。
三年前,清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院與生命學(xué)院合作對(duì)SARS冠狀病毒囊膜表面上的糖蛋白進(jìn)行了系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)研究,發(fā)現(xiàn)SARS冠狀病毒囊膜表面上的糖蛋白具有復(fù)雜構(gòu)像,其受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域存在多種構(gòu)象,其中以不能與受體結(jié)合的非激活構(gòu)像占主導(dǎo),大部分中和抗體對(duì)于這種非激活構(gòu)象不起作用,這將增加藥物特別是疫苗研發(fā)的復(fù)雜性。這種現(xiàn)象在SARS及MERS冠狀病毒中都存在,而在其它感染人的冠狀病毒中不存在,而根據(jù)新型冠狀病毒與SARS冠狀病毒相似性,并且其也很可能利用ACE2作為受體,可以推斷,新型冠狀病毒表面糖蛋白也極有可能具有類似特點(diǎn),這意味著新型冠狀病毒疫苗研發(fā)及靶向侵染過程的藥物研發(fā)都有可能有一定的復(fù)雜性。
4. 我們有針對(duì)冠狀病毒的特效藥嗎?當(dāng)前我們藥物研發(fā)的重點(diǎn)在哪里?最近幾年,科學(xué)家們解析了很多冠狀病毒重要蛋白的分子結(jié)構(gòu),這些研究成果如何推動(dòng)我們新藥研發(fā)的創(chuàng)新進(jìn)程?前幾天在媒體上報(bào)道的抗艾滋病藥物治療新型冠狀病毒肺炎有理論依據(jù)嗎?
饒子和院士:
目前針對(duì)冠狀病毒還沒有臨床使用的特效藥物。我們認(rèn)為,目前針對(duì)冠狀病毒的藥物開發(fā)的重點(diǎn)在于如何推動(dòng)現(xiàn)有抑制劑的臨床試驗(yàn)工作。針對(duì)傳染性疾病,尤其是突發(fā)、急性傳染病的藥物開發(fā)有個(gè)特點(diǎn),疫情來的時(shí)候大家一擁而上,公眾、媒體紛紛疾呼,然而疫情一過,人們很快就不再關(guān)心,而且突發(fā)、急性傳染病的病例少、病程短,沒有經(jīng)濟(jì)效益,企業(yè)也不愿意投入資金開發(fā),這些都是制約冠狀病毒藥物開發(fā)的核心問題。我的研究組從2003年SARS疫情開始,從事冠狀病毒和抑制劑研究已經(jīng)17年了,早已獲得了能夠?qū)Ω鞣N冠狀病毒具有良好抑制效果的抑制劑,而且都做過了動(dòng)物實(shí)驗(yàn),但經(jīng)過多次呼吁和努力,十多年來仍沒有得到社會(huì)足夠的重視和投入以開展臨床研究。這次新型冠狀病毒肺炎的暴發(fā)再次警告我們,防控傳染病需要改變社會(huì)上針對(duì)基礎(chǔ)研究葉公好龍、臨時(shí)抱佛腳的態(tài)度;科研人員要切實(shí)把基礎(chǔ)研究做好、做實(shí);政府應(yīng)多傾聽和重視專家意見,在平時(shí)也做好充分的準(zhǔn)備,才能從容應(yīng)對(duì)突然的疫情。
前段時(shí)間媒體上報(bào)道了抗艾滋病藥物治療新型冠狀病毒肺炎的案例,我們認(rèn)為,針對(duì)HIV蛋白酶的抑制劑,根據(jù)以往報(bào)道,能夠?qū)ARS冠狀病毒具有一定抑制效果,SARS冠狀病毒和新冠狀病毒具有較高同源性,可能有類似的抑制效果,但是其臨床效果,還需要臨床研究展開系統(tǒng)評(píng)估,其分子機(jī)制也需要通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)和病毒學(xué)進(jìn)一步研究明確。
5. 預(yù)防傳染病感染和傳播最有效的醫(yī)學(xué)手段是疫苗。從現(xiàn)階段我們對(duì)新型冠狀病毒的認(rèn)識(shí)和技術(shù)手段,研發(fā)疫苗的重點(diǎn)和難點(diǎn)在哪里?最快需要多少時(shí)間?
張林琦教授:
在過去的十幾年中,特別是2003年SARS暴發(fā)以來,科技界加強(qiáng)了對(duì)冠狀病毒與免疫系統(tǒng)相互作用的系統(tǒng)研究。研究發(fā)現(xiàn)冠狀病毒的表面蛋白是保護(hù)性抗體反應(yīng)的重要靶點(diǎn),因而是疫苗的關(guān)鍵組成。該結(jié)論無論在利用恢復(fù)期病人血清治療重癥病人方面,還是在非人靈長類動(dòng)物和小動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面都得到了驗(yàn)證。這一結(jié)論同樣在2012年MERS暴發(fā)的研究中獲得證實(shí)。這些發(fā)現(xiàn)為我們研發(fā)新型冠狀病毒疫苗提供了非常重要的指導(dǎo)。因此,在研的疫苗靶點(diǎn)大都是針對(duì)冠狀病毒表面蛋白。其中,有的針對(duì)全長蛋白,有的針對(duì)其受體結(jié)合區(qū)部分。采用的策略大概包括滅活疫苗、載體疫苗、重組蛋白疫苗以及核酸疫苗等。其目標(biāo)都是一致的,即誘導(dǎo)高水平能夠阻斷病毒與細(xì)胞受體結(jié)合的廣譜中和抗體。此外,由于這些疫苗的生產(chǎn)技術(shù)和工藝開發(fā)比較成熟,大大加快了抗新型冠狀病毒疫苗的研發(fā)進(jìn)程,其安全性和有效性評(píng)估也會(huì)隨之加速。清華大學(xué)團(tuán)隊(duì)在研發(fā)冠狀病毒疫苗和抗體方面已經(jīng)積累了寶貴的經(jīng)驗(yàn),使疫苗在研發(fā)和生產(chǎn)過程中,既保證科學(xué)性又保證可行性。自從新型冠狀病毒發(fā)現(xiàn)以來,我們就立即開始了重組疫苗的構(gòu)建工作,放棄了春節(jié)與家人的團(tuán)聚,全力推進(jìn)、日夜兼程,希望率先研發(fā)成功新型冠狀病毒疫苗。
通過對(duì)SARS病毒和MERS病毒研究,科研人員在傳染病防控方面取得了一些有益的經(jīng)驗(yàn),特別是利用最新的技術(shù)和手段,在研究冠狀病毒的傳播特點(diǎn)、致病機(jī)理、結(jié)構(gòu)和功能、藥物疫苗等方面取得了長足的進(jìn)步。奮斗在科研一線的清華大學(xué)教授們,正在帶領(lǐng)朝氣蓬勃的研究團(tuán)隊(duì),夜以繼日、爭(zhēng)分奪秒的展開研究,希望用最快的速度和最高的質(zhì)量,研發(fā)成功安全有效的藥物和疫苗,為遏制新型冠狀病毒的進(jìn)一步蔓延,為預(yù)防和根治新型冠狀病毒肺炎作出突出貢獻(xiàn)。
供稿:醫(yī)學(xué)院
編輯:周襄楠
審核:戚天雷